Платикад - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия. Он также проявляет активность invitroи invivoна различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении в комбинации с фторурацилом наблюдаемся синергизм цитотоксического действия.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждаетгипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Метастатический колоректальный рак (комбинация оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом)

Эффективность оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке была оценена в двух клинических исследованиях, в качестве химиотерапии первой линии (исследование TREE) и химиотерапии второй линии (исследование ECOG).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Выведение оксалиплатина у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести.

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34%, при КК 30-49 мл/мин - на 57%, а при КК менее 30 мл/мин на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

-Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом / кальция фолинатом;

-Диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

-Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

-Рак яичников (в качестве терапии 2-й линии).

-Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а также другим производным платины;

-Миелосупрессия (число нейтрофилов < 2,0 х 10⁹/л и/или тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) до начала первого курса лечения;

-Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;

-Беременность и период грудного вскармливания;

-Детский возраст до 18 лет.

-У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

-У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QTили у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT(например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-При одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела (при проведении адъювантной терапии); часто - гиперкреатининемия, снижение массы тела (при лечении метастатических опухолей).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы); нечасто - сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень); редко - иммунно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки; нечасто - кишечная непроходимость, в т.ч. паралитическая; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита (вызываемый Clostridiumdifficile), панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено­окклюзионной болезни печени, перисинусоидальный фиброз, который в редких случаях может прогрессировать.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница; нечасто - нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - острые нейросенсорные проявления, дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, парестезии конечностей, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); часто - головокружение, менингизм; редко - дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка, носовое кровотечение; часто - икота, легочная эмболия, ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, фиброз легких (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов: часто - кровотечение, "приливы" жара, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, дизурия, учащенное мочеиспускание; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - поражение кожи; часто - алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, сужение и/или выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ототоксичность; редко - глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в особенности крапивница); часто - анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензию, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость и повышенная утомляемость, повышение температуры тела, лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без неё) или вследствие возможной иммунной реакции, астения, реакции в месте введения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипернатриемия, гипергликемия, анорексия; часто - обезвоживание, гипокальциемия; нечасто - метаболический ацидоз.

Пострегистрационный опыт применения препаратов оксалиплатина:

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - септический шок, в том числе с летальными исходами.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз, в том числе с летальными исходами (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром, увеличение протромбинового времени и МНО у пациентов, получающих антикоагулянты.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - ларингоспазм.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания"), язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - зуд кожи.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гипокальциемия.

При комбинированной терапии оксалиплатином/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOXс бевацизумабом включали:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - кровотечения.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: частота неизвестна - артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - желудочно-кишечные перфорации.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - протеинурия.

Общие расстройства: частота неизвестна - ухудшение заживления ран.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологическая токсичность

Частота возникновения побочных эффектов со стороны крови и лимфатической системы увеличивается при лечении препаратами оксалиплатина (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом ± кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратами оксалиплатина в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

Тяжелая анемия (гемоглобин < 80 г/л) или тяжелая тромбоцитопения (тромбоциты < 50 * 10⁹/л) возникали с одинаковой частотой (< 5% пациентов, когда препараты оксалиплатина применялись в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1х10⁹/л) возникала с большей частотой при использовании препаратов оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40% по сравнению с < 3% пациентов).

Тяжелая диарея, рвота

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть ассоциировано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, кишечной непроходимости, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препаратов платины и фторурацила.

Синдром печеночной синусоидальной обструкции

Синдром печеночной синусоидальной обструкции, так же известный под названием вено­окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия или повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Острые нейросенсорные проявления

Острые нейросенсорные проявления обычно возникают в конце 2-часовой инфузии препаратов оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препаратов и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно­глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или свистящего дыхания). Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, или ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями или встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

Неврологическая токсичность

Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезий и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, что часто провоцируется холодом (85 - 95% пациентов). Время сохранения этих симптомов, которые обычно уменьшаются между циклами лечения, увеличивается с увеличением количества проведенных циклов лечения. Возникновение болей или функциональных нарушений и их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина").

Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения. В большинстве случаев данные неврологические симптомы ослабевают или они полностью купируются. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).

Симптом Лермитта, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

Симптом Лермитта - это внезапное ощущение удара током, распространяющееся сверху вниз вдоль позвоночника и в обе ноги. Он возникает при наклоне головы, других движениях шеи или кашле. Возможные варианты симптома Лермитта - покалывание при движениях шеи или боль при движениях шеи, распространение неприятных ощущений в обе руки и возникновение неприятных ощущений при движениях в поясничном отделе позвоночника. Признаками и симптомами обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением АД. Диагноз обратимой задней лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

Боли в спине

В случае появления болей в спине следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Реакции в месте введения, экстравазация

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие ткани) может приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно когда препарат вводится в периферическую вену.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QTможет привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.