Альценорм - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Ривастигмин - селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин после приема ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект ривастигмина сохранялся на протяжении 12 мес. терапии (максимальный изученный период). Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и, стабильно коррелирует с улучшениями результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции. Эффективность терапии ривастигмином была показана у пациентов при слабо и умеренно выраженной деменции (по краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination (MMSE)) 10-24 баллов), связанной с болезнью Альцгеймера. Ривастигмин приводил к значимому улучшению когнитивных функций (внимание, память, речь), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации и др.). Клинический эффект ривастигмина отмечался на 12-й неделе лечения и сохранялся в течение 6 месяцев терапии.

У пациентов при слабо и умеренно выраженной деменции (по MMSE 10-24 баллов), ассоциированной с болезнью Паркинсона, при лечении ривастигмином в течение 24 недель наблюдалось улучшение когнитивных функций (внимание, память, речь и др.).

Всасывание. Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия с ферментом-мишенью при увеличении дозы ривастигмина повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%. При приеме вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения C_max увеличивается на 74 мин); C_max снижается на 43%; при этом площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается приблизительно на 9%.

Распределение. Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения (Vd) составляет 1,8-2,7 л/кг.

Метаболизм. Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется (период полувыведения (Т1/2) составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (менее 10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействия ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450.

Выведение. Выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема внутрь выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

У пациентов пожилого возраста. Несмотря на то, что биодоступность ривастигмина у пациентов пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, в клинических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

У пациентов с нарушением функции печени. У лиц с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами C_max ривастигмина была почти на 60% выше, а значение AUC было почти в два раза больше.

У пациентов с нарушением функции почек. У лиц с умеренным нарушением функций почек по сравнению со здоровыми добровольцами значения C_max и AUC ривастигмина были в два раза выше, однако же, у лиц с тяжёлым нарушением функции почек значения C_max и AUC не менялись.

- Слабо и умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера);

- слабо и умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

Гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным карбамата или к любому другому компоненту препарата; тяжелая печеночная недостаточность; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применение у детей в возрасте до 18 лет (нет данных об эффективности и безопасности).

Экспериментальные исследования показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. Безопасность применения ривастигмина у женщин при беременности до настоящего времени не установлена, поэтому препарат Альценорм применяют при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза применения у матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения препарата Альценорм следует отказаться от грудного вскармливания.

Наиболее часто сообщалось о НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (тошнота (38%), рвота (23%)), которые наблюдались в основном в период повышения дозы ривастигмина. По данным клинических исследований НЯ со стороны ЖКТ и снижение массы тела чаще отмечались у женщин.

НЯ при лечении ривастигмином у пациентов с деменцией, ассоциированной с болезнью Альцгеймера

Частота НЯ классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; иногда - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%, включая единичные случаи.

Инфекции: очень редко - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - ажитация, спутанность сознания, головная боль, сонливость, тремор; нечасто - бессонница, депрессия, обморок; редко - судороги; очень редко - галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - стенокардия, инфаркт миокарда; очень редко - брадикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия, выраженное повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия; часто - диспепсия, боль в животе; нечасто - повышение активности "печеночных" ферментов; редко - язва желудка и 12-перстной кишки; очень редко - кровотечения из желудочно-кишечного тракта, панкреатит (незначительно выраженный); неизвестная частота - сильная рвота, приводящая, к разрыву пищевода, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенная потливость; редко - кожная сыпь.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, астения, общее недомогание, снижение массы тела; нечасто - случайные падения; неизвестная частота - обезвоживание.Частота возникновения и степень выраженности НЯ, как правило, увеличивается с повышением дозы.

Таблица №1. НЯ, зарегистрированные в 24-недельном клиническом исследовании применения ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона.

120 мл раствора во флакон темного стекла, закрытый полипропиленовой крышкой с контролем первого вскрытия и системой против вскрытия детьми.

1 флакон вместе с инструкцией по применению, шприцем для дозирования и пробкой для отбора в картонную пачку.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в строго вертикальном положении.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Вскрытый флакон - 1 месяц.

Не применять по истечении срока годности.