Арресто - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 10 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета.

На поперечном разрезе таблетки от белого до почти белого цвета.

Дозировка 20 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого с желтоватым оттенком до желтого цвета.

На поперечном разрезе таблетки от белого до почти белого цвета.

Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях invitroтормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интрелейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата invivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часа после однократной принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) используется нагрузочная доза 100 мг в сутки в течение 3 дней.

Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость в дозе 5-25 мг. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируется несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени. Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится почками и через кишечник. Период полувыведения составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна фармакокинетике у здоровых лиц. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Фармакокинетические характеристики у пациентов моложе 18 лет не изучались. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

-Активная форма ревматоидного артрита (с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов);

-активная форма псориатического артрита.

-Гиперчувствительность к лефлуномиду или другим компонентам препарата, в том числе к терифлуномиду;

-одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом (см. раздел "Особые указания");

-нарушения функции печени;

-тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);

-значительные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом;

-тяжелые, неконтролируемые инфекции;

-почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести;

-тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);

-беременность;

-репродуктивный возраст у женщин, не использующих надежные методы контрацепции на период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;

-период грудного вскармливания;

-мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши;

-дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности в этой группе пациентов).

-Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких);

-пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в том числе в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);

-возраст старше 60 лет, одновременное применение других нейротоксичных препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии);

-почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического применения).

Беременность

Клинических исследований по оценке применения лефлуномида у беременных женщин не проводилось.

Однако А771726 обладал тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период "отмывания"). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Пациенток необходимо информировать о том, что как только наступает задержка менструации или есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита с помощью процедуры "отмывания" поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида.

При приеме лефлуномида по неосторожности в первом триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры "отмывания" с колестирамином значимые пороки развития были выявлены у 5,4 % живых новорожденных в сравнении с 4,2 % таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид, и 4,2 % таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенным в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), так как по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо определить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней.

Процедура "отмывания"

После прекращения лечения лефлуномидом:

-колестирамин 8 г применяется 3 раза в день в течение 11 дней;

-в качестве альтернативы применяется 50 г активированного угля, измельченного в порошок (в виде суспензии), 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежных методах контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру "отмывания".

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестеронов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период "отмывания" с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для женщины следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания необходимо будет отказаться.

Перечисленные ниже нежелательные явления распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000),частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания:редко - развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.

Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

В большинстве таких случаев пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови > 2000/мкл); нечасто - анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови < 100000/мкл); редко - лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови < 2000/мкл), эозинофилия, панцитопения; очень редко - агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска нежелательных эффектов со стороны крови.

Нарушения со стороны иммунной системы:часто - легкие аллергические реакции, включая макулезно-папулезную сыпь и другие виды сыпи, зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос; нечасто - крапивница; очень редко - серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинно-следственная связь с лечением не установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная связь с лечением лефлуномидом не установлена).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:часто - снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия; частота неизвестна - незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), гипоурикемия за счет урикозурического эффекта.

Нарушения со стороны нервной системы:часто - головная боль, головокружение, парестезия; нечасто - нарушения вкусового восприятия, беспокойство; очень редко - периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:часто - повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:редко - интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом; частота неизвестна - легочная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит, включая микроскопический колит; очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия; редко - гепатит, желтуха/холестаз; очень редко - тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:частота неизвестна - дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:частота неизвестна - тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:частота неизвестна - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов:частота неизвестна - нельзя исключить незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:часто - астения.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.