Азалепрол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы.

Таблетки с дозировкой 25 мг с фаской, таблетки с дозировкой 100 мг с риской и фаской.

На поверхности таблеток допускается мраморность.

Клозапин - атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на уровень пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин слабо блокирует D_1-3- и D₅-дофаминовые рецепторы и мощно - D₄-дофаминовые рецепторы. Кроме того, он обладает выраженным α-адрено-, м-холино-, H₁- гистаминоблокирующим действием, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин способен блокировать 5-НТ-серотониновые рецепторы. Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие у пациентов с шизофренией, резистентной к другим антипсихотическим препаратам. Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов как при краткосрочном, так и при длительном применении. У больных шизофренией, резистентных к лечению другими препаратами, при применении клозапина клинически значимое улучшение наблюдалось приблизительно у 30% пациентов после 6 недель лечения. При наблюдении в течение 12 месяцев улучшение наблюдалось у 39-44% пациентов.

Кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений. В эпидемиологических исследованиях также было показано, что у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, получавших лечение клозапином, имеет место почти 7-кратное снижение частоты суицидальных попыток и уменьшение в 4-6 раз смертности от самоубийств, по сравнению с больными, не получавшими лечения.

Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не повышает или очень незначительно повышает концентрацию пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Потенциально серьезными нежелательными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%.

Всасывание. После приема внутрь клозапин всасывается на 90-95%. Прием пищи не влияет на скорость и степень абсорбции. За счет умеренного метаболизма при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60%. При равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается, в среднем, через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 ч).

Распределение. Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%.

Метаболизм. Клозапин практически полностью метаболизируется. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один - десметил-производное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно. В неизмененном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% от принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов с мочой и 30% - с калом.

Выведение. Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возрастает до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате приема препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (назначаемой в 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме.

- Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата;

- невозможность регулярного проведения общего анализа крови (с определением лейкоцитарной формулы);

- токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии);

- нарушение функции костного мозга;

- эпилепсия, резистентная к проводимой терапии;

- алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;

- сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;

- тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардиты);

- активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой;

- прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

- паралитическая кишечная непроходимость;

- детский возраст до 18 лет;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактазная мальабсорбция.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также пожилым пациентам с деменцией.

В связи с тем, что клозапин может вызывать агранулоцитоз, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.

Одновременно с клозапином не должны применяться лекарственные препараты, выраженно угнетающие костный мозг. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия (депо-формы), которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть при необходимости быстро выведены из организма (например, при возникновении гранулоцитопении).

Пациентам, имеющим в анамнезе первичное заболевание костного мозга, клозапин можно назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Такие пациенты перед началом лечения клозапином должны быть тщательно обследованы гематологом. Особое внимание следует уделять больным, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Клозапин обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызвать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Пациентам с гиперплазией предстательной железы или закрытоугольной глаукомой показано тщательное наблюдение.

Возможно, из-за своих м-холиноблокирующих свойств клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень которой варьирует от запора до обструкции копролитами и паралитической кишечной непроходимости; описаны редкие случаи летального исхода.

При исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или отрицательного воздействия клозапина на плод не выявлено. Однако безопасность применения клозапина у беременных женщин не изучена, поэтому препарат следует назначать беременным только в том случае, если ожидаемая польза для матери существенно превышает возможный риск для плода.

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком; поэтому женщины, принимающие клозапин, должны прекратить кормление грудью.

Нежелательные эффекты клозапина в основном предсказуемы на основании его фармакологических свойств, за исключением агранулоцитоза.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: "очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100, <1/10), "нечасто" (>1/1000, <1/100), "редко" (>1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; редко - анемия; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение массы тела; нечасто - нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета, усугубление течения сопутствующего сахарного диабета, очень редко - кетоацидоз, гиперосмолярная кома, тяжелая гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: часто - дизартрия; нечасто - дисфемия; редко - беспокойство, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость/седация, головокружение; часто - "затуманивание" зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, судороги/миоклонические приступы; редко - спутанность сознания, делирий; очень редко - поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - тахикардия; часто - изменения на ЭКГ; редко - аритмии, миокардит, перикардит; очень редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, обморок; редко - коллапс, тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом); очень редко - угнетение дыхания/остановка дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, гиперсаливация; часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко - дисфагия; очень редко - увеличение околоушной слюнной железы, кишечная непроходимость (в том числе паралитическая), закупорка копролитами.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; редко - гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко - фульминантный некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи, задержка мочи, очень редко - интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство усталости, доброкачественная гипертермия, нарушения потоотделения/терморегуляции, нечасто - злокачественный нейролептический синдром, очень редко - внезапная смерть (причины неизвестны).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности креатинфосфокиназы.

Очень редко на фоне приема клозапина наблюдалось развитие желудочковой тахикардии, остановки сердца и удлинения интервала QT, которое может проявляться возникновением torsadedespointes(полиморфной желудочковой тахикардии), однако причинно-следственная связь этих явлений с приемом препарата не установлена.

При лечении клозапином пациентов старше 65 лет возможно развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, сообщалось о редких случаях тахикардии, которая может сохраняться длительно. Пациенты этой возрастной группы, особенно с нарушениями функций сердечно-сосудистой системы, могут быть более чувствительны к указанным эффектам. Пациенты пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к м-холиноблокирующим эффектам клозапина, приводящим к таким проявлениям, как задержка мочеиспускания и запор.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.