Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг, эмтрицитабин 200,0 мг;
вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 60,0 мг, лактозы моногидрат 80,0 мг, магния стеарат 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 300,0 мг, крахмал прежелатинизированный 50,0 мг;
оболочка: пленочное покрытие 30,0 мг.
В состав пленочного покрытия входят: поливиниловый спирт (38,60%), титана диоксид (Е171) (28,98%), тальк (17,50%), полиэтиленгликоль (10,90%), лецитин (3,00%), алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) (1,00%), алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF(Е110) (0,02%).
Описание
Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе - ядро белого цвета.Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средствоФармакодинамика
Дабловир® - комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Дабловир® проявляет специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.
Механизм действия
Тенофовира дизопроксил фумарат invivoпревращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.
Тенофовир и эмтрицитабин обладают специфической активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.
Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. В исследованиях invitroбыло показано, что и тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5'-трифосфатом и дезокситидин 5'-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям invitroи invivo.
Противовирусная активность
При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, invitroотмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.
Тенофовира дизопроксил фумарат
Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС50 (ЕС50 - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0,04-8,5 мкмоль. Тенофовир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F, G и О (ЕС50 находилась в диапазоне 0,5 - 2,2 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1,6-4,9 мкмоль).
Эмтрицитабин
Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).
Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, Fи G(ЕС50 составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0,007-1,5 мкмоль).
Резистентность
В исследованиях invitroи у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65Rи M184V/Iаминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.
Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.
Фармакокинетика
Одна таблетка препарата Дабловир® биоэквивалентна одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг) плюс одной капсуле эмтрицитабина (200 мг).
После приема однократной дозы комбинированного препарата, содержащего фиксированную дозу тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина, натощак или с пищей максимальная концентрация (Сmах) тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 1 до 2,75 часов и от 0,75 до 1,75 часа соответственно. Одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата, при этом площадь под кривой "концентрация-время" и максимальная концентрация (Сmах) тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.
Тенофовира дизопроксил фумарат
После перорального приема ВИЧ-инфицированными больными тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через два часа после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет примерно 25%.
Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека invitroсоставляет менее 0,7% и 7,2% в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
В исследованиях invitroбыло показано, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. В дозах, более чем в 300 раз превышающих терапевтические, тенофовир не воздействовал на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1). Тенофовира дизопроксил фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением CYP1А1/2 (отмечалось небольшое (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата цитохрома CYP1A1/2).
Тенофовир элиминируется главным образом через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения (Т1/2) тенофовира составляет примерно 17 часов.
Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.
Эмтрицитабин
После перорального приема эмтрицитабин быстро абсорбируется и максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 1-2,75 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных Сmах эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее± стандартное отклонение) составляет 1,8±0,7 мкг/мл, а площадь под кривой "концентрация-время" при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,0±3,1 час*мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC90 - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.
Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека invitroсоставляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл.
Результаты исследований invitroсвидетельствуют об отсутствии ингибирующего влияния эмтрицитабина на изоферменты цитохрома Р450 человека.
Эмтрицитабин элиминируется в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (~9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (~4% от дозы).
Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. После однократного перорального приема дозы период полувыведения (Т1/2) эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного периода полувыведения эмтрицитабина - 5'трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.
При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабин в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.
Доклинические данные по безопасности
Тенофовира дизопроксил фумарат
Тенофовира дизопроксил фумарат не продемонстрировал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не известны. В тесте на клетках лимфомы мыши invitroтенофовира дизопроксил фумарат показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия invitroв бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей invivoпри введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат также был отрицательным.
Эмтрицитабин
Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.
Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.
Показания
Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину и/или любому другому компоненту препарата;
-детский возраст менее 18 лет;
-пациенты с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ;
-период лактации;
-одновременный прием с диданозином, адефовиром и другими препаратами, содержащими тенофовир или эмтрицитабин;
-непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как препарат содержит лактозу.
С осторожностью
-Пожилой возраст старше 65 лет;
-почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.
Беременность и лактация
Дабловир® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.
Побочные эффекты
Так как Дабловир® содержит тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые ассоциируются с этими антиретровирусными препаратами.
Побочные действия классифицировали по частоте согласно рекомендациям ВОЗ следующим образом: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).
Классификация НПР в соответствии с MedDRA.
Таблица 2. Нежелательные явления, связанные с применением каждого из компонентов препарата.
| Частота | Эмтрицитабин | Тенофовира дизопроксил фумарат |
| Часто | Нейтропения | |
| Нечасто | Анемия | |
| Часто | Аллергические реакции | |
| Очень часто | Гипофосфатемия | |
| Часто | Гипергликемия, гипертриглицеридемия | |
| Нечасто | Гипокалиемия | |
| Редко | Лактат-ацидоз | |
| Очень часто | Головная боль | Головокружение |
| Часто | Головокружение, бессонница, нарушения сна | Головная боль |
| Очень часто | Диарея, тошнота | Диарея, рвота, тошнота |
| Часто | Повышение активности амилазы, в том числе панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия | Боль в животе, вздутие живота, метеоризм |
| Нечасто | Панкреатит | |
| Часто | Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия | Повышение активности "печеночных" трансаминаз |
| Редко | Жировая дистрофия печени, гепатит | |
| Очень часто | Сыпь | |
| Часто | Везикулярно-булезная, пустулезная сыпь, макуло- папулезная сыпь, крапивница, зуд, изменение цвета кожи | |
| Нечасто | Ангионевротический отек | |
| Редко | Ангионевротический отек | |
| Очень часто | Повышение уровня креатинкиназы | |
| Нечасто | Рабдомиолиз, мышечная слабость | |
| Редко | Остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия | |
| Нечасто | Повышение концентрации креатинина, протеинурия | |
| Редко | Нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, почечная тубулопатия проксимального типа (включая синдром Фанкони), нефрит, в том числе острый интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет | |
| Очень часто | Астения | |
| Часто | Боль, астения |
Следующие нежелательные реакции могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.
Метаболические нарушения - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в том числе потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, молочная гипертрофия, дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).
Остеонекроз - зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета - могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг.Упаковка
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.
По 3 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003961