Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат пре­вращается invivoв тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина мо­нофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных фермен­тов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях invitroбыло показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одно­временном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохонд­риям invitroи invivoне наблюдалось.

Противовирусная активность invitro

В исследованиях invitroнаблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибитора­ми протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Резистентность

В исследованиях invitroи у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/Iили тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру.

Вирусные изоляты, резистентные к эм­трицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутация K65Rтакже может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мута­цию K65R.

У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41Lили L210Wв гене об­ратной транскриптазы (ОТ), было отмечено снижение чувствительности к тенофовира ди­зопроксила фумарату.

Резистентность invivo(у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную тера­пию)

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не по­лучавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе, или на момент раннего прекра­щения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

-в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/Iразвилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значе­ние р < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);

-ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R;

-генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация ви­руса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у детей в воз­расте до 18 лет не изучали.

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и од­ной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопрок­сила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократ­ного применения натощак у здоровых добровольцев.

После приёма препарата Тенофо­вир + Эмтрицитабин ВМ внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарата пре­вращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира на­блюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак.

Приём пре­парата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с пищей приводил к задержке достижения макси­мальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUCи С_mах тенофовира приблизительно на 35 и 15% соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом на­тощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Те­нофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира со­ставлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распреде­ляются в организме.

Invitroсвязывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

Invitroсвязывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соот­ветственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвер­гается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4% дозы).

В исследованиях invitroустановлено, что ни тенофо­вира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP.

Эмтри­цитабин не ингибировал уридин 5'-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, от­вечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения.

Наблюдае­мый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс со­ставлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса вы­ведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира со­ставляет приблизительно 12-18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у пред­ставителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тено­фовира у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакоки­нетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофови­ра у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ.

Фармакокинетиче­ские параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушениями функции почек различ­ной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ.

Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не на­рушена, если КК > 80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, на­рушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг х ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг х ч/мл (6%), 25 мкг х ч/мл (23%) и 34 мкг х ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (% CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг х ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг х ч/мл (30%), 6009 нг х ч/мл (42%) и 15985 нг х ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции почек средней степени вы­зовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней С_min, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиа­лиза концентрация эмтрицигабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг х ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 часов, повышается до 42857 нг х ч/мл (29%).

Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ. Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не подходит пациентам с КК < 30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе (см. раздел "Способ применения и дозы").

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противо­вирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбина­ции с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходными КК 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки при­водил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата Тено­фовир + Эмтрицитабин ВМ для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными сте­пенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтри­цитабина у пациентов, инфицированных ВСВ. была аналогична фармакокинетике у здоро­вых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не ин­фицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью.

У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает от­сутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения С_mах к AUC_0-∞, тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг х ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг х ч/мл у лиц с нару­шением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг х ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирус­ными препаратами.

-Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому дру­гому компоненту препарата.

-Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

-Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хрониче­ская почечная недостаточность (ХПН), когда необходимо проведение гемодиализа (безо­пасность не установлена у данной популяции пациентов).

-Период лактации.

-Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

-Одновременный прием с адефовиром (см. разделы "Взаимодействие с дру­гими лекарственными средствами" и "Особые указания").

-У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

-У пациентов с сахарным диабетом;

-у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

-у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Особые указания");

-у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препара­ты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");

-у пациентов с указанием на заболевания печени в анамнезе, включая гепати­ты (см. раздел "Особые указания");

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицита­бина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ в период корм­ления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.