Диданозин-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Диданозин (2',3'-дидезоксиинозин или ddl) - синтетический аналог нуклеозида дезоксиаденозина, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ. Доказано, что диданозин подавляет репликацию ВИЧ как в культивируемых клетках человека, так и в клеточных линиях invitro.

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-5’-трифосфат (ddATO). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидезоксинуклеозида приводит к прерыванию роста цепи ДНК и, следовательно, останавливает процесс репликации вируса. Помимо этого, ddATOподавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 за счет конкуренции с дезоксиаденозин-5’-трифосфатом (dATO) за связывание с активными участками фермента. Связываясь с активным участком фермента, ddATOтем самым препятствует росту цепи провирусной ДНК.

Всасывание

После приема внутрь диданозин быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmах) дозозависима и при приеме в виде капсул дозировкой до 400 мг достигается через 30 - 90 минут. Биодоступность диданозина составляет около 42%.

Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) в равновесном состоянии составляет в среднем 2,60 мг*ч/л как для взрослых пациентов, так и для детей.

Препарат следует принимать по крайней мере за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи. Прием препарата ранее, чем через 2 часа после приема пищи приводит к уменьшению значений Сmах и AUCпримерно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.

Распределение

Кажущийся объем распределения диданозина в среднем составляет около 300 л для взрослых и 100 л для детей. Связывание с белками плазмы - не более 5%.

Метаболизм

Метаболизм диданозина в организме человека не изучен. Однако, согласно данным исследований на животных, предполагается, что метаболизм диданозина в организме человека происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.

Выведение

После перорального применения период полувыведения (Т1/2) диданозина составляет в среднем 1,6 часа, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Клиренс диданозина составляет примерно 175 л/ч у взрослых и 90 л/ч у детей.

Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с клубочковой фильтрацией.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

После перорального применения период полувыведения диданозина увеличивается в среднем от 1,4 часа у пациентов с нормальной функцией почек до 4,1 часа у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа за 3-4 часа процедуры выводится 0,6-7,4% введенной дозы диданозина.

Абсолютная биодоступность диданозина не различается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени средние значения Сmах и AUCбыли несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (на 13% и 19% соответственно). Однако коррекция дозы диданозина для данной категории пациентов не требуется, поскольку разброс индивидуальных показателей у пациентов с нарушениями функции печени одинаков.

Дети и подростки

У детей в возрасте от 1 года до 17 лет абсорбция диданозина изменялась в широком диапазоне. Значения Сmах и AUCвозрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном применении препарата составляла приблизительно 36% после приема первой дозы и 47% - в равновесном состоянии.

Т1/2 диданозина составляет в среднем около 0,8 часа. Концентрация диданозина в моче составила 18% введенной дозы после перорального применения первой дозы диданозина и 21% - в равновесном состоянии. Почечный клиренс составляет около 243 мл/м²/мин, что соответствует 46% от общего клиренса препарата из организма. Как и у взрослых пациентов, у детей наблюдалась активная канальцевая секреция диданозина. При пероральном применении препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдалось.

-Гиперчувствительность к диданозину.

-Одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином.

-Период грудного вскармливания.

Препарат Диданозин-натив следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития лактоацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пациентов пожилого и старшего возраста, при лечении пациентов с нарушениями функции почек (необходима коррекция дозы препарата), у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.

Адекватные и контролируемые клинические исследования диданозина у беременных женщин не проводились. Применять препарат Диданозин-натив во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Во время лечения препаратом Диданозин-натив следует прекратить грудное вскармливание.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование, панкреатит, сухость во рту, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия (не связанная с циррозом печени), симптоматическая гиперлактатемия (лактоацидоз), тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:анорексия, перераспределение / накопление жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), включая ожирение по центральному типу, увеличение количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне ("буйволиный горб"), уменьшение количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо", сахарный диабет.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:анафилактоидные/аллергические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы:периферическая нейропатия, парестезии, боль в кистях и стопах, головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения:сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:миалгия (с повышением или без повышения активности креатинкиназы), артралгия, миопатия, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:кожная сыпь, зуд, алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные:гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение концентрации амилазы и липазы, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, усталость, озноб/лихорадка.

Побочное действие при комбинированной терапии

При одновременном применении диданозина и препаратов со сходным профилем токсичности (ставудина и/или гидроксикарбамида) такие нежелательные явления, как панкреатит, гепатотоксичность (в том числе фатальные), а также тяжелая периферическая нейропатия отмечаются чаще, чем в отсутствие такой комбинированной терапии.

Побочное действие у детей

Побочные эффекты диданозина у детей и взрослых пациентов схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдалось в 3% случаев при применении диданозина в дозах, не превышающих рекомендованные, и в 13% - при лечении их повышенными дозами препарата. Также у детей наблюдались изменения сетчатки и неврит зрительного нерва, однако частота этих побочных эффектов не установлена.

По 2 г во флаконы из бесцветного стекла с навинчивающейся крышкой вместимостью 250 мл. На флакон наклеивают этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.