Финголимод-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 3 с белым непрозрачным корпусом и желтой непрозрачной крышкой.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфаг связывается с S1P-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), связываясь с S1P-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в том числе воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

В течение 4-6 часов после однократного приема финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в плазме крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения.

При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения.

У 18% пациентов отмечается (по крайней мере, однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме финголимода снижение количества лимфоцитов сохраняется.

Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20 % Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема финголимода в плазме крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после отмены терапии. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80 % от исходного показателя.

Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

Имеются данные, что при применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС; средний балл по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) - 2,0) финголимод в дозе 0,5 мг снижает частоту клинических обострений заболевания на 54%, у 70% пациентов отмечается стабильная ремиссия в течение 2-х лет.

Финголимод достоверно снижает риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении финголимода достоверно увеличивается время до наступления 3-месячного и 6-месячного периодов подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSSот исходных показателей). Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с РРС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Фармакологически активным метаболитом является (8)-энантиомер финголимодфосфат.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбируется ≥ 85 % дозы. Всасывание финголимода происходит медленно. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_mах) составляет 12-16 часов.

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема финголимода (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (С_mах) или экспозицию (AUC - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") финголимода или финголимодфосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови составляет 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция метаболита в клетках крови - < 17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99 %). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200 ± 260 л).

Финголимод проникает в головной мозг. Имеются данные, что у пациентов с РРС, получавших в равновесном состоянии финголимод в дозе 0,5 мг, в семенной жидкости обнаруживается количество финголимода (или финголимодфосфата) в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0,5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, изоферментом CYP4F2, и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

Имеются данные, что после однократного перорального приема финголимода в плазме крови определяются (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%) и неактивные метаболиты (М3 - кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и М30 (7,3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т_1/2) - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приема внутрь около 81% дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы финголимода.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушения функции почек тяжелой степени приводят к повышению С_mах и AUCфинголимода на 32% и 34%, финголимодфосфата - на 25% и 14% соответственно.

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение финголимода у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUCфинголимода на 12%, 44% и 103% соответственно.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести остается неизменным, у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени - увеличивается на 49-50%. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) С_mах финголимодфосфата снижается на 22%, aAUCувеличивается на 38%.

Данные о фармакокинетике финголимодфосфата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести отсутствуют.

Пациенты пожилого и старшего возрастов

Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы финголимода у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Однако клинический опыт применения финголимода в данной группе пациентов ограничен.

- Ремиттирующий рассеянный склероз - для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

-Выявленный иммунодефицитный синдром.

- Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.

-Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).

-Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.

-Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

-Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Следует с осторожностью применять финголимод у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (ограниченное количество данных по применению), у пациентов с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца финголимод не следует применять у пациентов с атриовентрикулярной блокадой (АВ-блокадой) II степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадиаритмия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод-натив не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Финголимод-натив не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT(женщины - QTc> 470 мс, мужчины QTc> 450 мс). При необходимости применения финголимода у данной группы пациентов требуется консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое - менее 55 ударов в минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

Перед началом лечения финголимодом врачу следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2-3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения финголимода и сохраняющимся риском для плода.

Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата Финголимод-натив, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение финголимода у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований отрицательное влияние финголимода на фертильность маловероятно.

Есть данные о репродуктивной токсичности финголимода, включающей гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы у человека. Данные по применению финголимода во время беременности крайне ограничены.

Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.

В экспериментальных исследованиях на лактирующих животных, получавших финголимод, отмечалось выделение финголимода с молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить препарат Финголимод-натив.

При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечаются следующие серьезные нежелательные явления: инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто при применении финголимода в дозе 0,5 мг наблюдаются головная боль, повышение активности "печеночных" трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине. Самой частой причиной прекращения терапии финголимодом является повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие "очень часто" - ≥ 10 %; "часто" - ≥ 1 % и < 10 %, "нечасто" - ≥ 0,1% и < 1 %, "редко" - ≥ 0,01 % и < 0,1 %, "очень редко" - < 0,01 %, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - грипп, синусит; часто бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, например, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; нечасто - пневмония*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность, сыпь.

Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - сниженное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, экзема, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности "печеночных" ферментов (АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), аспартагаминотрансферазы (ACT)); часто - повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

* Нежелательные явления (НЯ), связь которых с приемом финголимода расценивается как "вероятная".

Инфекции

При применении финголимода в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония.

Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом VaricellaZoster (VZV), у пациентов, одновременно получавших длительную терапию глюкокортикостероидами (более пяти дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако, причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. При применении финголимода у пациентов с РРС, получающих короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение 5 дней), не отмечается повышения частоты инфекций.

Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако, причинно-следственной связи между летальным исходом и применением финголимода не установлено.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечены случаи развития атипичных неврологических поражений, таких как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При терапии финголимодом в дозе 1,25 мг у пациентов отмечаются случаи окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсультов при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек

Имеются данные, что при применении финголимода в рекомендуемой дозе у пациентов с РРС частота отека макулы составляет 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдается в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдается отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождается нечеткостью зрения или снижением остроты зрения.

При прекращении лечения финголимодом в большинстве случаев происходит снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отека повышается при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе может отмечаться транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема финголимода (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС может наблюдаться АВ-блокада I степени (удлинение времени проведения импульса при ЭКГ) и АВ-блокада II степени.

Нарушения проводимости, как правило, являются транзиторными и бессимптомными, не требуют терапии и проходят в течение 24 часов после начала лечения. У некоторых пациентов отмечаются такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешаются в течение 24 часов.

Описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приема первой дозы финголимода, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались.

Для разрешения данных НЯ в большинстве случаев не требовалось медицинского вмешательства, однако имеются данные, что в одном случае бессимптомная АВ-блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема финголимода, однако связь между данными событиями не доказана.

Дыхательная система

После первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечается незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ₁) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не меняются. Отмена терапии сопровождается нормализацией показателей.

Повышение артериального давления

Имеются данные, что при применении финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС наблюдается небольшое повышение АД (в среднем на 3 мм рт. ст. - систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического) приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохраняется при продолжении терапии.

Артериальная гипертензия отмечается в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях может потребовать применения гипотензивных лекарственных средств или прерывания лечения.

Нарушения функции печени

При применении финголимода отмечается повышение активности "печеночных" трансаминаз (преимущественно АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг часто отмечается бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥ 3 раза выше ВГН и реже - в ≥ 5 раз выше ВГН. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечается после возобновления терапии финголимодом. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходит приблизительно через 2 месяца после прекращения приема финголимода.

У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥ 5 ВГН, продолжающих лечение финголимодом, нормализация активности АЛТ происходит приблизительно через 5 месяцев терапии.

Лимфомы

Имеются данные о развитии как В-клеточных, так и Т-клеточных лимфом у пациентов, получавших финголимод. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).

Отмечены случаи развития криптококковых инфекций, в том числе изолированные случаи развития криптококкового менингита.

Гемофагоцитарный синдром

При применении финголимода у пациентов наблюдаются очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием.

Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.