Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующие вещества:
гидрохлоротиазид 12,50 мг, ирбесартана гидрохлорид сесквигидрат 172,21 мг (эквивалентно ирбесартану 150,00 мг)
Вспомогательные вещества:
маннитол 73,29 мг, карбоксиметилкрахмап натрия (тип А) 45,00 мг, гипролоза низкозамещенная (LH-21) 30,00 мг, тальк 27,00 мг, макрогол 6000 12,00 мг, гипролоза 20,00 мг, касторовое масло гидрогенизированпое 8,00 мг
Оболочка пленочная:
*Опадрай 85F34353 II розовый 12,00 мг
* Опадрай 85F34353 II розовый: поливиниловый спирт 4,80 мг, титана диоксид (Е171) 2,95 мг, макрогол 2,42 мг, тальк 1,78 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,030 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,019 мг
Описание
Фармакотерапевтическая группа
гипотензивное комбинированное средство (ангиотензина II рецепторов антагонист [АРА II] + диуретик).Фармакодинамика
Препарат Фирмаста® Н 150 является комбинацией АРА II - ирбесартана и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из них по отдельности.
Ирбесартан является селективным АРА II (типа АТ|). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии (АГ), а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в том числе, его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа АТ|, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Ирбесартан не обладает агонистической активностью по отношению к АТ1 рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к АТ1-рецеиторам, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).
Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АИФ]) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном АТ1- рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет < 0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например, гидрохлоротиазида до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, приблизительно одинаково увеличивая экскрецию ионов натрия и хлоридов. Натрийурез приводит к вторичной потере ионов калия и бикарбоната. Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы (APП) крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременный прием АРА II способствует уменьшению потерь ионов калия, связанных с действием тиазидных диуретиков. Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение более одного года.
Комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид при ее приеме в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. АД снижается в одинаковой степени в положении "стоя" и в положении "лёжа". Ортостатические эффекты наблюдаются редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.
Эффективность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид не зависит от возраста,
расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у
пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной.
После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходным значениям.
Синдрома "отмены" у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдается.
При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых
2 часов, диурез достигал максимума примерно через 4 часа и сохранялся около 6-12 часов.
Отмечено достоверное преимущество антигипертензивного эффекта комбинации
ирбесартан/гидрохлоротиазид (в дозах от 12,5/150 мг до 25/300 мг) в качестве начальной
терапии у пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести АГ, по сравнению с
применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150 мг до 300 мг) и гидрохлоротиазидом (в дозах от 12,5 мг до 25 мг).
Фармакокинетика
Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга. Всасывание
Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются действующими веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму.
После приема внутрь препарата Фирмаста® Н 150 абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80 %, а гидрохлоротиазида - 50-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность действующих веществ препарата. После приема препарата Фирмаста® Н 150 внутрь максимальные концентрации в сыворотке крови (Сmах) достигаются через 1,5-2 часа для ирбесартана и через 1-2,5 часа для гидрохлоротиазида.
Распределение
Связь ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %, его связь с клеточными компонентами крови является незначительной. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л (0,72-1,24 л/кг). Связь гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет 68 %, а его объем распределения - 3,6-7,8 л/кг.
Метаболизм
После приема внутрь или внутривенного введения 14С-ирбесартана 80-85 % радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печепыо путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента системы цитохрома Р450 CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4. Выведение
Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или внутривенного введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2 % введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится почками. Средние значения плазменного периода полувыведення (Т1/2) гидрохлоротиазида составляют 5-15 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Конечный Т1/2 составляет 11-15 часов. Общий клиренс внутривенно введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3,5 мл/мин. При ежедневном однократном в течение суток приеме ирбесартана равновесная плазменная концентрация (Css) достигается через 3 суток, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее 20 %).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана
У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в Т1/2 и накоплении ирбесартана не выявляется. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.
Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста
Значения площади "концентрация-время" (AUC) и Сmax в плазме крови ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечные Т1/2 у них были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий в эффектах ирбесартана.
Фармакокинетика ирбесартана у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пыо) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетичсские параметры ирбесартана существенно не изменяются.
Фармакокинетика ирбесартана у пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.
Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана
У добровольцев без АГ AUCи T1/2ирбесартана у пациентов или представителей негроидной расы были примерно на 20-25 % выше, чем у пациентов или представителей европеоидной расы, Сmaxирбесартана в плазме крови у них была практически одинаковой.
Показания
Артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени тяжести (лечение пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).Противопоказания
Противопоказания:С осторожностью
Беременность и лактация
Побочные эффекты
Указанные ниже нежелательные явления (НЯ) представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения но классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения), неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту возникновения НЯ не представляется возможным).
В клинических исследованиях НЯ у пациентов, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение 6 месяцев и одного года и более, были обычно умеренно выраженными и преходящими, и их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения НЯ также не зависела от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.
В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших комбинацию
ирбесартан/гидрохлоротиазид (обычная продолжительность лечения 2-3 месяца),
прекращение лечения из-за какого-либо клинического или лабораторного НЯ было
достоверно менее частым у пациентов, принимавших комбинацию
ирбесартан/гидрохлоротиазид, чем у пациентов, принимавших плацебо.
НЯ, наблюдавшиеся при применении комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в
клинических исследованиях у пациентов с АГ
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головокружение, головная боль;
нечасто: ортостатическое головокружение.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто: тахикардия, изменения на электрокардиограмме. Нарушения со стороны сосудов:
нечасто: чрезмерное снижение АД, периферические отеки, в частности, отеки нижних конечностей, "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота/рвота;
нечасто: диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальная боль.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто: изменение частоты мочеиспускания.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: повышенная утомляемость; нечасто: слабость.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны скелетио-мышечной и соединительной ткани: нечасто: миалгия, боль в костях, слабость в конечностях.
НЯ, наблюдавшиеся в плацебо-контролчруемых исследованиях при применении комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид ч качестве начального лечения у пациентов с АГ тяжёлой и умеренной степени тяжести
Начальное лечение комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид
Представленные ниже НЯ комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в клинических исследованиях, проведенных у пациентов с АГ тяжёлой и умеренной степени тяжести, были аналогичны описанным выше НЯ, наблюдавшимся в ранее проведенных клинических исследованиях при АГ.
В клиническом исследовании, проведенном при АГ умеренной степени тяжести (среднее диастолическое АД (ДАД), в положении "сидя" 90-110 мм рт. ст.), виды и частота НЯ, наблюдавшихся у пациентов, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид в качестве начальной терапии, были аналогичны профилю НЯ у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не было зарегистрировано случаев синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован один случай синкопального состояния.
Частота уже указанных выше НЯ при терапии комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид, монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом, соответственно, составила: 0,9 %, 0 % и 0 % - для чрезмерного снижения АД, 3,0%, 3,8% и 1,0% - для головокружения; 5,5%, 3,8% и 4,8% - для головной боли, 1,2%, 0% и 1,0% - для гиперкалиемии и 0,9%, 0% и 0% - для гипокалиемии.
Частота отмены лечения из-за НЯ при терапии комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид, монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом составила 6,7 %, 3,8 % и 4,8 %, соответственно. В клиническом исследовании, проведенном при тяжёлой АГ (ДАД в положении "сидя" > 110 мм рт. ст.), общая картина НЯ в течение 7 недель наблюдения была сходной у пациентов, получавших в качестве начальной терапии комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид, и у пациентов, получавших в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше НЯ для комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид и ирбесартана составила, соответственно: 0 % и 0 % - для синкопального состояния; 0,6 % и 0 % - для чрезмерного снижения ЛД, 3,6 % и 4,0 % - для головокружения, 4,3 % и 6,6 % - для головной боли, 0,2 % и 0 % - для гиперкалиемии и 0,6 % и 0,4 % - для гипокалиемии, соответственно.
Частота отмены лечения из-за НЯ при приеме комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид и при монотерапии ирбесартаном составила 2,1 % и 2,2 %, соответственно.
Лабораторные и инструментальные данные
Клинически значимых изменений в результатах лабораторных исследований в ходе контролируемых клинических исследований комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид не выявлено.
Опыт пострегистрационного применения
Ирбесартан
Как и в случае с другими АРА II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отёк, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при пострегистрационном применении ирбесартана наблюдались следующие НЯ: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.
Гидрохлоротиазид
При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие НЯ (независимо от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отёк лёгких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 150 мг.Условия хранения
При температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.Регистрационный номер
ЛП-003294