Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующие вещества:
гидрохлоротиазид 12,50 мг, ирбесартана гидрохлорид сесквигидрат 344,43 мг (эквивалентно ирбссартану 300,00 мг)
Вспомогательные вещества:
маннитол 159,07 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 90,00 мг, гипролоза
низкозамещенная (LH-21) 60,00 мг, тальк 54,00 мг, макрогол 6000 24,00 мг, гипролоза
40,00 мг, касторовое масло гидрогенизироваиное 16,00 мг
Оболочка пленочная:
* Опадрай 85F28751 II HPбелый 24,00 мг
* Опадрай 85F28751 II HPбелый: поливиниловый спирт 9,60 мг, титана диоксид (Е171) 6,00 мг, макрогол 4,85 мг, тальк 3,55 мг
Описание
Фармакотерапевтическая группа
гипотензивное комбинированное средство (ангиотензина II рецепторов антагонист [АРА II] + диуретик).Фармакодинамика
Препарат Фирмаста® Н 300 является комбинацией АРА II - ирбесартана и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из них по отдельности.
Ирбесартан является селективным АРА II (типа AТ1). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии (АГ), а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в том числе, его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа АТ1, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Ирбесартан не обладает агонистической активностью по отношению к АТ1 рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к АТ1 -рецепторам, чем к АТ2-peцепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).
Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном АТ1-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0,1мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например, гидрохлоротиазида до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, приблизительно одинаково увеличивая экскрецию ионов натрия и хлоридов. Натрийурез приводит к вторичной потере ионов калия и бикарбоната. Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы (АРП) крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременный прием АРА II способствует уменьшению потерь ионов калия, связанных с действием тиазидных диуретиков. Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлорогиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение более одного года.
Комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид при ее приеме в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. АД снижается в одинаковой степени в положении "стоя" и в положении "лёжа". Ортостатические эффекты наблюдаются редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.
Эффективность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид не зависит от возраста,расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходным значениям. Синдрома "отмены" у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдается. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 часов, диурез достигал максимума примерно через 4 часа и сохранялся около 6-12 часов.
Отмечено достоверное преимущество антигипертензивного эффекта комбинацииирбесартан/гидрохлоротиазид (в дозах от 12,5/150 мг до 25/300 мг) в качестве начальной терапии у пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести АГ, по сравнению с применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150mг до 300 мг) и гидрохлоротиазидом (в дозах от 12,5 мг до 25 мг).
Фармакокинетика
Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга. Всасывание
Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются действующими веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму.
После приема внутрь препарата Фирмаста® Н 300 абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80 %, а гидрохлоротиазида - 50-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность действующих веществ препарата. После приема препарата Фирмаста® Н 300 внутрь максимальные концентрации в сыворотке крови (Сmах) достигаются через 1,5-2 часа для ирбесартана и через 1-2,5 часа для гидрохлоротиазида.
Распределение
Связь ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %, его связь с клеточными компонентами крови является незначительной. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л (0,72-1,24 л/кг). Связь гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет 68 %, а его объем распределения - 3,6-7,8 л/кг.
Метаболизм
После приема внутрь или внутривенного введения 14С-ирбесартана 80-85 % радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента системы нитохрома Р450 CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.
Выведение
Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или внутривенного введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2 % введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится почками. Средние значения плазменного периода полувыведения (Т1/2) гидрохлоротиазида составляют 5-15 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Конечный Т1/2 составляет 11-15 часов. Общий клиренс внутривенно введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3,5 мл/мин. При ежедневном однократном в течение суток приеме ирбесартана равновесная плазменная концентрация (Css) достигается через 3 суток, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее 20 %).
Фармакокипетика у отдельных групп пациентов
Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана
У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в Т1/2 и накоплении ирбесартана не выявляется. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.
Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста
Значения площади "концентрация-время" (AUC) и Сmах в плазме крови ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечные Т1/2 у них были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий в эффектах ирбесартана.
Фармакокипетика ирбесартана у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.
Фармакокинетика ирбесартана у пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.
Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана
У добровольцев без АГ AUCи Т1/2 ирбесартана у пациентов или представителей негроидной расы были примерно на 20-25 % выше, чем у пациентов или представителей европеоидной расы, Сmах ирбесартана в плазме крови у них была практически одинаковой.
Показания
Артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени тяжести (лечение пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).Противопоказания
Противопоказания:С осторожностью
Беременность и лактация
Побочные эффекты
Указанные ниже нежелательные явления (НЯ) представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения по классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения), неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту возникновения НЯ не представляется возможным).
В клинических исследованиях НЯ у пациентов, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение 6 месяцев и одного года и более, были обычно умеренно выраженными и преходящими, и их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения НЯ также не зависела от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.
В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших комбинацию
ирбесартан/гидрохлоротиазид (обычная продолжительность лечения 2-3 месяца),
прекращение лечения из-за какого-либо клинического или лабораторного НЯ было
достоверно менее частым у пациентов, принимавших комбинацию
ирбесартан/гидрохлоротиазид, чем у пациентов, принимавших плацебо.
НЯ, наблюдавшиеся при применении комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в
клинических исследованиях у пациентов с АГ
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головокружение, головная боль;
нечасто: ортостатическос головокружение.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто: тахикардия, изменения на электрокардиограмме. Нарушения со стороны сосудов:
нечасто: чрезмерное снижение АД, периферические отеки, в частности, отеки нижних конечностей, "приливов" крови к коже лица, синкопальные состояния.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: тошнота/рвота;
нечасто: диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальная боль.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто: изменение частоты мочеиспускания.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).
Общие расстройства и нарушения вместе введения:
часто: повышенная утомляемость;
нечасто: слабость.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: миалгия, боль в костях, слабость в конечностях.
НЯ, наблюдавшиеся в плацебо-коптролируемых исследованиях при применении комбинации ирбесартаи/гидрохюротиазид в качестве начального лечения у пациентов с АГ тяжёлой и умеренной степени тяжести
Начальное лечение комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид
Представленные ниже НЯ комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в клинических исследованиях, проведенных у пациентов с АГ тяжёлой и умеренной степени тяжести, были аналогичны описанным выше НЯ, наблюдавшимся в ранее проведенных клинических исследованиях при АГ.
В клиническом исследовании, проведенном при АГ умеренной степени тяжести (среднее диастолическое артериальное давление (ДАД), в положении "сидя" 90-110 мм рт. ст.), виды и частота НЯ, наблюдавшихся у пациентов, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид в качестве начальной терапии, были аналогичны профилю НЯ у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не было зарегистрировано случаев синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован один случай синкопального состояния.
Частота уже указанных выше НЯ при терапии комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид, монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом, соответственно, составила: 0,9 %, 0 % и 0 % - для чрезмерного снижения АД, 3,0%, 3,8% и 1,0% - для головокружения, 5,5%, 3,8% и 4,8% - для головной боли, 1,2%, 0% и 1,0% - для гиперкалиемии и 0,9%, 0% и 0% - для гипокалиемии.
Частота отмены лечения из-за НЯ при терапии комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид, монотерапии ирбесартаном и монотсрапии гидрохлоротиазидом составила 6,7 %, 3,8 % и 4,8 %, соответственно. В клиническом исследовании, проведенном при тяжёлой АГ (ДАД в положении "сидя" > 110 мм рт. ст.), общая картина НЯ в течение 7 педель наблюдения была сходной у пациентов, получавших в качестве начальной терапии комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид, и у пациентов, получавших в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше НЯ для комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид и ирбесартана составила, соответственно: 0 % и 0 % - для синкопального состояния, 0,6 % и 0 % - для чрезмерного снижения АД, 3,6 % и 4,0 % - для головокружения, 4,3 % и 6,6 % - для головной боли, 0,2 % и 0 % - для гиперкалиемии и 0,6 % и 0,4 % - для гипокалиемии, соответственно.
Частота отмены лечения из-за НЯ при приеме комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид и при монотерапии ирбесартаном составила 2,1 % и 2,2 %, соответственно.
Лабораторные и инструментальные данные
Клинически значимых изменений в результатах лабораторных исследований в ходе контролируемых клинических исследований комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид не выявлено.
Опыт пострегистрационного применения
Ирбесартан
Как и в случае с другими АРА II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при пострегистрациоииом применении ирбесартана наблюдались следующие НЯ: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.
Гидрохлоротиазид
При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие НЯ (независимо от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отёк лёгких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 300 мг.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003272