Гефитиниб - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до розового с коричневатым опенком цвета.

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Исследование III фазы INTERESTпоказало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. С_mах препарата в плазме крови достигается в течение 3-7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов - 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Исследования invitroпоказали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для изофермента CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний Т_1/2 - 41 ч. Препарат выводится в основном кишечником, менее 4% от введенной дозы - почками. Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью среднейстепени. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

- Идиопатический фиброз легких;

-интерстициальная пневмония;

-пневмокониоз;

-постлучевая пневмония;

-лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом);

-повышение активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина;

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная (в т.ч. угревая) сыпь, зуд, сухости кожи. Обычно неблагоприятные реакции появляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы.

У 8% пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 1% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Частота нежелательных явлений определена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1 - < 10%); нечасто (≥ 0,1 - < 1%); редко (≥ 0,01% - < 0,1%); очень редко (< 0,03%). Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Со стороны органов кроветворения: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота; часто - рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности "печеночных" трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко - панкреатит, перфорация ЖКТ, гепатиты; очень редко - печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальм; нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц; нечасто - кератит.

Со стороны органов дыхания: нечасто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая синдром Стивена-Джонсона, кожный васкулит; очень редко - токсический эпидермальный некролиз и мультиформная экссудативная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение креатинина в крови, протеинурия, цистит; редко - геморрагический цистит.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - астения; нечасто - пирексия.

На фоне лечения гефитинибом отмечались случаи интерстициального поражения легких (в т.ч. с летальным исходом). При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального поражения легких, приём препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне лечения гефитинибом отмечалось бессимптомное повышение активности "печеночных" трансаминаз, в связи с чем необходимо периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности "печеночных" трансаминаз прием препарата должен быть прекращен.

У принимающих гефитиниб пациентов возможны перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В большинстве случаев это связано с другими факторами риска, включая применение стероидных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, пожилой возраст, курение или метастазы кишечника в местах перфорации. Если у пациента подтверждается наличие перфорации ЖКТ, приём препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

У пациентов с трудно купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом в дозе 250 мг/сут.

При применении в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом подобные побочные явления не зарегистрированы.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после него следует использовать надежные методы контрацепции.

По 10 и 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности; по 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги.

По 1 флакону или по 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.