Гефитиниб-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Гефитиниб тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что гефитиниб обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Показано, что гефитиниб в сравнении с доцетакселом обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женский пол или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии гефитинибом. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.

При сравнении гефитиниба и комбинации карбоплатина и паклитаксела в первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия III Б и IV) у пациентов азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥ 15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год) гефитиниб продемонстрировал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатина и паклитаксела как во всей группе, так и в группе пациентов, у которых были выявлены мутации гена рецептора эпидермального фактора роста. Статистически значимого различия в общей выживаемости между группами лечения отмечено не было.

Подтверждена чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального фактора роста (делеция 19 экзона; L858R). Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к гефитинибу при редких мутациях G719X, L861Qи S7681, а при изолированной мутации Т790М или изолированных инсерциях 20 экзона имеет место резистентность к гефитинибу.

Циркулирующая опухолевая ДНК

Изучались мутации в образцах ткани опухоли и в образцах циркулирующей опухолевой ДНК, полученных из плазмы крови пациентов европеоидной расы, с использованием тест-системы EGFRRGQPCR (Qiagen). Чувствительность (доля пациентов с мутацией в ткани опухоли, у которых выявлена мутация в циркулирующей ДНК) составила 65,7 % (доверительный интервал (ДИ): 55,8-74,7 %), специфичность (доля пациентов с отсутствием мутации в ткани опухоли, у которых отсутствует мутация в циркулирующей ДНК) составила 99,8 % (ДИ: 99-100 %). Эти данные согласуются с результатами исследования циркулирующей ДНК у пациентов азиатской расы с использованием тест-системы EGFRMutationTestKit(чувствительность составила 43,1 %, специфичность - 100 %).

Частота объективного ответа на терапию гефитинибом у пациентов европеоидной расы составила 70 %, медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны результатам, полученным у пациентов азиатской расы.

Всасывание

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (С_mах) достигается в течение 3-7 часов (Топах)- Стационарная концентрация в плазме крови (C_ss) достигается на 7 - 10 сутки приема и превышает концентрацию после однократного приема в 2 - 8 раз. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59 %. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47 %.

Распределение

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа1-гликопротеином) составляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями:

-метаболизм N-пропилморфолиновой группы;

-деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть;

-окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Выведение

Общий плазменный клиренс гефитиниба приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения (Т1/2) составляет 41 час. Препарат выводится в основном с фекалиями. Почками выводится менее 4 % от введенной дозы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации гефитиниба и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приёма гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не изучены.

-Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в первой линии терапии.

-Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

-Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена).

При идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом); при слабом или умеренном повышении активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактазной мальабсорбции (так как в лекарственной форме содержится лактоза).

Препарат Гефитиниб-натив противопоказан для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, наблюдаемыми более чем в 20 % случаев при применении гефитиниба, являются диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно нежелательные реакции проявляются в течение первого месяца применения гефитиниба и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10 % пациентов отмечаются серьёзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникновение "очень часто" - > 10 %; "часто" - > 1 % и < 10 %, "нечасто" - > 0,1 % и < 1 %, "редко" - > 0,01 % и <0,1 %, "очень редко" - < 0,01 %, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - гематурия, носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто- ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны органа зрения: часто- конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности), обратимая эрозия роговицы; нечасто - нарушение роста ресниц.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто- интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто- диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности), рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном слабой или умеренной степени выраженности); часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности ACT(в основном слабой или умеренной степей выраженности), повышение концентрации билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкреатит, перфорация органов желудочно-кишечного тракта, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллёзные изменения кожи, включая токсическийэпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - бессимптомное повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, цистит; редко - геморрагический цистит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто- астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто - пирексия.

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.