Гемангиол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор, обладающий антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим эффектом.

Неселективно блокируя бета-адренорецепторы, пропранолол оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда).

Характеризуется отсутствием кардиоселективного блокирующего действия на бета1-адренорецепторы, отсутствием внутренней симпатомиметической активности.

Механизм действия при инфантильной гемангиоме

Патогенез инфантильной гемангиомы изучен не в полной мере, однако известно, что в нем принимают участие процессы неоваскуляризации и ангиогенеза.

Потенциальные механизмы действия пропранолола при пролиферирующей инфантильной гемангиоме включают следующие взаимосвязанные лечебные эффекты:

- локальный гемодинамический эффект - вазоконетрикция вследствие бета-адренергической блокады и уменьшения кровотока к очагу гемангиомы;

- антиангиогенный эффект - уменьшение пролиферации, неоваскуляризации и тубулогенеза эндотелиальных клеток за счет снижения активности ключевого фактора миграции эндотелиальных клеток - матриксной металлопротеиназы ММР-9;

- эффект индукции апоптоза в эндотелиальных клетках за счет блокады бета-адренорецепторов. Известно, что стимуляция бета2-адренорецепторов может приводить к высвобождению факторов роста эндотелия сосудов VEGF, bFGFи индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток. Пропранолол, блокируя бета2-адренорецепторы, подавляет экспрессию VEGFи bFGFи ингибирует ангиогенез.

Клиническая эффективность и безопасность у детской популяции

Оценка безопасности, эффективности и разработка схем применения пропранолола у детей в возрасте от 5 недель до 5 месяцев с пролиферативными инфантильными гемангиомами проведены в рандомизированном, контролируемом, с многократным приемом, многоцентровом, адаптивном II/III фазы, двойном слепом исследовании. Терапевтическая эффективность пропранолола была определена как полная или практически полная инволюция (рассасывание) гемангиомы.

Полученные данные показывают, что эффективность применения пропранолола значимо не различалась в подгруппах, разделенных по возрасту (35-90 дней / 91-150 дней), полу и расположению гемангиомы (голова / тело); положительная динамика после 5 недель лечения пропранололом отмечена у 88% пациентов.

Абсорбция

При приеме внутрь пропранолол практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. В результате экстенсивного пресистемного метаболизма в печени (эффект "первого прохождения" через печень) биодоступность составляет в среднем около 25%, зависит от характера пищи и интенсивности печеночного кровотока. Биодоступность увеличивается на 50% при приеме пищевых продуктов, богатых белком. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается через 1-4 ч после приема внутрь.

Пропранолол является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Показано, что P-gpне оказывает воздействия на метаболизм пропранолола в обычном терапевтическом диапазоне доз.

Распределение

Пропранолол связывается с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином) примерно на 90%. Объем распределения составляет около 4 л/кг. Пропранолол проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко.

Метаболизм

Пропранолол интенсивно метаболизируется в печени по трем основным путям: ароматическое гидроксилирование (42%), N-деалкилирование с последующим окислением (41%) и прямое глюкуронирование (17%). Соотношение путей метаболизма пропранолола может существенно различаться в отдельных случаях.

Выявлено четыре основных метаболита: пропранолола глюкуронид, нафтилоксимолочная кислота, глюкуроновая кислота и сложные сульфатные соединения 4-гидроксипропранолола.

Согласно исследованиям invitro, в метаболизме пропранолола принимают участие изоферменты цитохрома Р450, главным образом, изофермент CYP2D6 (ароматическое гидроксилирование), изофермент CYP1A2 (окисление цепей)' и, в меньшей степени, изофермент CYP2C19.

У здоровых добровольцев, быстрых и медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6, существенных различий в клиренсе и периоде полувыведения пропранолола не выявлено.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) пропранолола составляет от 3 до 6 часов.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов; в неизмененном виде выводится менее 1%.

Фармакокинетика у детей

Согласно результатам исследования фармакокинетикй при применении препарата Гемангиол® по 3 мг/кг в сутки (с делением дозы на 2 приема) у детей в возрасте от 35 до 150 дней на дату начала лечения, основные фармакокинетические показатели в группе детей сопоставимы с таковыми у взрослых (с поправкой на массу тела). Отмечена быстрая абсорбция пропранолола.

Максимальная концентрация пропранолола в плазме крови достигается спустя два часа после приема препарата. Среднее значение максимальной концентрации в равновесном состоянии, независимо от возраста, составляет около 79 нг/мл. Средняя величина клиренса у детей в возрастных группах 65-120 дней и 181-240 дней составляет 2,71 л/ч/кг и 3,27 л/ч/кг соответственно. Содержание метаболита 4-гидроксипропранолола в плазме крови составляет менее 7% от содержания исходного лекарственного вещества.

Пролиферирующая инфантильная гемангиома, требующая системной терапии:

-гемангиома, представляющая угрозу для жизни или оказывающая отрицательное влияние на функционирование систем организма;

-язвенная гемангиома, характеризующаяся болью и/или отсутствием реакции на предшествующие мероприятия по лечению изъязвления;

-гемангиома с потенциальным риском возникновения стойких рубцов или деформаций.

Препарат предназначен для применения у детей в возрасте от 35 дней до 150 дней на день начала лечения.

- Дети на грудном вскармливании, в случае, если мать принимает лекарственные препараты, которые нельзя применять одновременно с пропранололом;

- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

- бронхиальная астма, бронхоспазм в анамнезе;

- атриовентрикулярная блокада II-III степени;

- синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную (синоатриальную) блокаду;

- урежение частоты сердечных сокращений ниже следующих пределов:

- снижение артериального давления ниже следующих пределов:

- кардиогенный шок;

- неконтролируемая сердечная недостаточность;

- стенокардия Принцметала;

- выраженные нарушения периферического артериального кровообращения (болезнь Рейно);

- предрасположенность к гипогликемии;

- феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов).

Особые группы пациентов

В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности, препарат Гемангиол® не рекомендуется применять у следующих групп пациентов:

-дети, не достигшие возраста 5 недель на день начала лечения (для недоношенных детей соответствующий возраст следует определять, вычитая из значения фактического возраста ребенка количество недель недоношенной беременности);

-дети в возрасте старше 5 месяцев на день начала лечения;

-пациенты с печёночной и почечной недостаточностью.

Следует с осторожностью применять препарат Гемангиол® у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, респираторными заболеваниями, псориазом, РНАСЕ-синдромом, гиперкалиемией, а также у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:

очень частые - 1/10 назначений (≥10%);

частые - 1/100 назначений (≥1%, но <10%);

нечастые - 1/1000 назначений (≥0,1%, но < 1%);

редкие - 1/10000 назначений (≥0,01%, но <0,1%);

очень редкие - менее 1/10000 назначений (< 0,01%);

частота неизвестна - единичные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.

В каждом классе систем органов нежелательные лекарственные реакции даны в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

очень часто: бронхит;

часто: бронхиолит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто: снижение аппетита.

Нарушения психики:

очень часто: расстройство сна (бессонница, низкое качество сна, гиперсомния);

часто: ажитация (двигательное возбуждение, сопровождаемое тревогой), ночные кошмары, раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: сонливость;

частота неизвестна: гипогликемические судороги.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна: брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

часто: похолодание конечностей;

частота неизвестна: снижение артериального давления, ангиоспазм, болезнь Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: диарея, рвота;

часто: запор, боль в животе.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

часто: эритема;

нечасто: уртикарная сыпь (крапивница), алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто: снижение артериального давления;

нечасто: снижение концентрации глюкозы в плазме крови, урежение частоты сердечных сокращений, нейтропения;

частота неизвестна: агранулоцитоз, гиперкалиемия.

При возникновении у ребенка любых побочных эффектов в период применения препарата Гемангиол® сообщите об этом лечащему врачу!

По 120 мл во флаконы темного стекла с пробкой из полиэтилена, навинчиваемой крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия и полиэтиленовым вкладышем.

Флакон с инструкцией по применению и шприцом-дозатором в пачке картонной.

При температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.