Графалон - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Графалон - поликлональный анти-Т-лимфоцитарный иммуноглобулин, выделенный из сыворотки кроликов, иммунизированных Т-лимфобластами человека клеточной линии Jurkat. Эффекты препарата Графалон на лимфоциты соответствуют набору маркеров, экспрессируемых на поверхности клеток линии Jurkat. Обнаружено, что Графалон содержит антитела и к другим поверхностным антигенам клеток линии Jurkat.

У пациентов, получавших Графалон, выявлено снижение численности субпопуляций лимфоцитов, несущих поверхностные протеины, экспрессируемые клетками линии Jurkat. Графалон оказывает цитотоксическое действие на лимфоциты человека. Имеющиеся данные указывают на то, что активированные лимфоциты наиболее восприимчивы к действию препарата Графалон.

Графалон не активирует Т-лимфоциты (через СD3-маркеры) или лимфоциты, но ингибирует активацию Т-лимфоцитов с помощью антител к CD3.

Связываясь с молекулами адгезии, Графалон снижает миграцию клеток меланомы человека.

В эксперименте при перфузии почек свиньи лимфоцитами человека, инкубированными с или без препарата Графалон, было отмечено уменьшение сосудистого сопротивления и удержания лимфоцитов в почках при добавлении препарата Графалон, что можно объяснить наличием антиадгезивных свойств (анти- LFA-1 и анти-ICAM-1активности) у препарата.

Графалон удлинял срок жизнеспособности кожного трансплантата у макак резус. На этой модели были получены доказательства иммуносупрессивных свойств у препарата, наблюдались лимфопения и лейкопения. У яванских макак Графалон оказывал положительный эффект на ишемическое/реперфузионное повреждение, подавляя адгезию лимфоцитов и нейтрофилов.

У пациентов после трансплантации почки на фоне терапии стандартными дозами препарата Графалон снижалось число лейкоцитов и тромбоцитов, но в течение 10 дней после трансплантации повышалось до нормальных значений. Также значимо снижалось число лимфоцитов и субпопуляций лимфоцитов. Наблюдалось снижение числа CD2, CD3, CD4 и CD8 субпопуляций лимфоцитов. В течение 20 дней после операции численность субпопуляции CD8 увеличилась до нормальных значений, но не субпопуляций CD2, CD3 и CD4.

Сообщалось, что в ходе терапии стандартными дозами препарата Графалон указанное изменение численности субпопуляций лимфоцитов и стойкая инверсия соотношения CD4/CD8 сохранялись в течение 66 месяцев у пациентов после трансплантации почек.

После однократной инъекции высокой дозы препарата Графалон 9 мг/кг увеличивался уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина 10 (ИЛ-10), тогда как уровень ИЛ-12р40 немного снижался, а ИЛ-12р70 не менялся.

Исследование препарата Графалон при пересадке гемопоэтических стволовых клеток

В исследовании у пациентов при пересадке гемопоэтических стволовых клеток от совместимых неродственных доноров с 2-х летним периодом наблюдения было выявлено, что частота развития острых реакций "трансплантат против хозяина" (оРТПХ), хронических реакций "трансплантат против хозяина" (хрРТПХ) и смертность вследствие реакций "трансплантат против хозяина" (РТПХ) была меньше у пациентов, получавших Графалон в дополнение к стандартной профилактике, в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную профилактику.

В проспективное, открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование 3 фазы, проведенное на базе 31 клинического центра в 10 странах Европы, было включено 202 взрослых пациента со злокачественными заболеваниями системы крови. Пациенты были централизованно рандомизированы на две группы: первая группа (98 пациентов) получала стандартную профилактику РТПХ циклоспорином и метотрексатом, вторая группа (103 пациента) получала Графалон в дозе 20 мг/кг за 3 дня (день -3), за 2 дня (день -2) и за 1 день (день -1) до пересадки гемопоэтических стволовых клеток в дополнение к указанной стандартной профилактике. В окончательный анализ включены данные 201 пациента (103 пациентов, получавших Графалон и стандартную профилактику, и 98 пациентов, получавших только стандартную профилактику), которым после процедуры миелоаблативного кондиционирования выполнили трансплантацию стволовых клеток периферической крови (n=164; 82%) или стволовых клеток костного мозга (n=37; 18%) от совместимых неродственных доноров. Первичной конечной точкой в исследовании была ранняя неэффективность лечения, а именно: смерть или развитие выраженной (III-IV степени) оРТПХ в течение 100 дней после трансплантации.

Добавление препарата Графалон к стандартной профилактике РТПХ привело к уменьшению числа всех форм РТПХ: оРТПХ (степень выраженности I-IV, II-IVи III-IV) и хрРТПХ (ограниченная и распространенная формы). Различий между группами по частоте рецидивов, смерти вследствие процедуры трансплантации и общей выживаемости, не было отмечено.

Анализ первичной конечной точки: частота ранней неэффективности лечения была 21,4% и 34,7% в группах препарата Графалон и контрольной, соответственно (скорректированное отношение шансов (ОШ) 0,56, доверительный интервал (ДИ) 0,28-1,11, р=0,0983). Кумулятивная частота оРТПХ III-IV степени выраженности составила 11,7% в группе препарата Графалон в сравнении с 25,5% в группе контроля (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,48, ДИ 0,24-0,96, р=0,0392). Кумулятивная частота оРТПХ II-IV степени выраженности составила 33,0% в группе препарата Графалон в сравнении с 52,0% в группе контроля (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,55, ДИ 0,35-0,85, р=0,0077).

Частота выраженной хрРТПХ за два года наблюдения после процедуры трансплантации составила 12,2% в группе препарата Графалон в сравнении с 45% в группе контроля (скорректированное ОР 0,196, ДИ 0,10-0,39, р<0,0001).

Рисунок 1. Отношение рисков для первичных и вторичных параметров эффективности в группе препарата Графалон в сравнении с контрольной (точечная оценка и 95% ДИ).

Дети

Опубликованы многочисленные сообщения о применении препарата Графалон у детей. Эти сообщения отражают обширный клинический опыт применения препарата Графалон у детей и дают основания предполагать, что безопасность и эффективность препарата у детей существенно не отличаются от таковых у взрослых.

Однако нет единого мнения относительно дозирования препарата Графалон у детей. Как и у взрослых, дозирование у детей зависит от показаний, режима введения и комбинирования с другими иммунодепрессантами.

Врач должен принять во внимание все перечисленные факторы перед выбором соответствующей дозы у детей.

Графалон применяется внутривенно, поэтому его биодоступность равна 100%. Графалон, как и другие белки, в организме подвергается белковому метаболизму. Период полувыведения препарата Графалон равен приблизительно 14 дням (при введении в дозе 4 мг/кг массы тела в сутки в течение не менее 7 суток) и колеблется от 4 до 45 дней в зависимости от дозы и длительности применения. По данным литературы специфические анти-Т-клеточные антитела элиминируются быстрее, чем большая часть иммуноглобулинов кролика.

Фармакокинетические данные были получены в токсикокинетических разделах исследований токсикологии. Графалон быстро абсорбируется и медленно элиминируется. Системная экспозиция была пропорциональна для всех доз, одинакова у представителей разных полов и увеличивалась при повторном введении. Лекарственного взаимодействия с преднизолоном отмечено не было.

Результаты доклинической оценки безопасности

Испытания острой токсичности были проведены на кроликах, яванских макаках, обезьянах резус, хронической токсичности на - обезьянах резус.

Переносимость препарата Графалон была хорошей. Некоторые из наблюдавшихся эффектов обусловлены фармакодинамическим действием препарата Графалон, приводящим к иммуносупрессии и выраженному снижению числа лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов. В высоких дозах (250-300 мг/кг) были зарегистрированы анафилактические реакции у обезьян резус. Сочетанное применение с преднизолоном снижало токсичность препарата Графалон, сывороточных реакций отмечено не было, значительно улучшались клинические показатели в сравнении с применением одного препарата Графалон.

Не было отмечено влияния на центральную нервную, сердечно-сосудистую системы и органы дыхания в исследованиях фармакологической безопасности на кошках. Генотоксического и местно-раздражающего действия выявлено не было. Образования антител к клубочковой базальной мембране не выявлено. Исследований канцерогенности и репродуктивной токсичности не проводили.

Графалон применяется в комбинации с другими иммунодепрессантами для подавления активности иммунокомпетентных клеток, которая является причиной развития острой реакции отторжения трансплантата или реакции "трансплантат против хозяина".

Обычно применяется для:

Профилактики острой реакции отторжения трансплантата при аллогенной трансплантации паренхиматозных органов

Графалон показан в комбинации с другими иммунодепрессантами (например, глюкокортикостероидами, антагонистами пуринов, ингибиторами кальциневрина или ингибиторами mTOR (mammaliantargetofrapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) для усиления иммуносупрессии после аллогенной трансплантации паренхиматозных органов.

Лечение острой резистентной к терапии глюкокортикостероидами реакции отторжения трансплантата после аллогенной трансплантации паренхиматозных органов

Графалон показан для лечения острых резистентных к терапии кортикостероидами эпизодов отторжения трансплантата после аллогенной трансплантации паренхиматозных органов, если подтвердилась неэффективность терапии метилпреднизолоном.

Профилактика реакции "трансплантат против хозяина" у взрослых после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Графалон показан для профилактики реакции "трансплантат против хозяина" у взрослых со злокачественными заболеваниями системы крови после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от совместимых неродственных доноров в комбинации со стандартной профилактикой циклоспорином А и метотрексатом.

Гиперчувствительность к белкам кролика или любому другому компоненту препарата (см. раздел "Состав").

У пациентов с бактериальными, вирусными, паразитарными или грибковыми инфекциями, не поддающимися лечению.

При трансплантации паренхиматозных органов у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией - менее 50 000 тромбоцитов в мкл, так как Графалон может усугубить тромбоцитопению и, таким образом, увеличить риск кровотечения.

У пациентов со злокачественными опухолями, кроме случаев, когда трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является частью терапии.

Данных по исследованиям на животных нет. Клинические данные по применению препарата у беременных и кормящих женщин также отсутствуют.

Беременность

Возможный риск для плода неизвестен. При назначении препарата Графалон беременным женщинам следует соблюдать осторожность. Препарат Графалон при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.

Период грудного вскармливания

Иммуноглобулины человека могут проникать через плацентарный барьер или выделяться с грудным молоком человека. Г рудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Графалон.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Графалон на фертильность отсутствуют.

Графалон - иммуноглобулин со свойствами иммунодепрессанта. Хорошо известные нежелательные лекарственные реакции (НЛР), характерные для данного класса препаратов, включают в себя симптомы, обусловленные высвобождением цитокинов, реакции гиперчувствительности, такие, как анафилактические реакции и другие проявления аллергии, повышенную восприимчивость к инфекциям, развитие злокачественных новообразований.

Характер и частота НЛР, указанных в данном разделе, были проанализированы в рамках интегрированного анализа безопасности данных, полученных в 6 клинических исследованиях. В эти исследования были включены 242 пациента, 136 из которых получали Графалон для профилактики отторжения трансплантата после пересадки почки, и 106 пациентов получали Графалон в рамках процедуры кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Приблизительно 94% пациентов из всех, включенных в анализ, имели, как минимум, одну НЛР. Спектр НЛР частично отражает осложнения, характерные для соответствующих вмешательств: при трансплантации почек это были инфекции мочевыводящих путей и почечная недостаточность, при пересадке гемопоэтических стволовых клеток - панцитопения и воспаление слизистых оболочек.

НЛР, отмеченные при применении препарата Графалон, представлены и распределены по частоте возникновения, классу систем и органов MedDRAи в порядке уменьшения их серьезности. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Перечень нежелательных лекарственных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: панцитопения**, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Нечасто: полицитемия

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: фотофобия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота, тошнота, диарея, боль в животе

Часто: стоматит

Нечасто: рефлюкс-эзофагит, диспепсия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: пирексия**, озноб

Часто: астения, боль в груди, гипертермия, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки

Нечасто: отеки

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гипербилирубинемия

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: анафилактический шок**, анафилактическая реакция, реакции гиперчувствительности

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: цитомегаловирусные инфекции*, инфекции мочевыводящих путей*

Часто: бактериальный сепсис**, пневмония**, пиелонефрит*, герпетическая инфекция, грипп, кандидоз полости рта, бронхит, ринит, синусит, назофарингит, кожные инфекции

Нечасто: инфицирование места постановки катетера, инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, инфекции желудочно-кишечного тракта, рожистое воспаление, инфицирование ран

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение креатинина*, положительная реакция на наличие антигена цитомегаловируса, повышение С-реактивного белка

Нечасто: повышение печеночных ферментов

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлипидемия

Нечасто: задержка жидкости, гиперхолистеринемия

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Часто: миалгии, артралгии, боль в спине, ригидность мышц

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: лимфопролиферативные заболевания*

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор

Часто: парестезия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: некроз почечных канальцев*, гематурия

Нечасто: почечная недостаточность**, некроз почек*

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка

Часто: кашель, кровохарканье

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема, зуд, сыпь

Нечасто: лекарственный дерматит

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: гиперемия

Часто: снижение артериального давления, веноокклюзионная болезнь, повышение артериального давления

Нечасто: шок**, лимфоцеле * серьезные реакции

**серьезные реакции, со смертельным исходом в единичных случаях

Описание особо значимых нежелательных лекарственных реакций

Симптомы, обусловленные высвобождением цитокинов

К симптомам, возникающим вследствие высвобождения цитокинов, относятся лихорадка, озноб, головная боль, тошнота, рвота, тахикардия, нарушения кровообращения. Эти симптомы можно объединить под общим названием "синдром высвобождения цитокинов". Они часто наблюдаются во время или после введения препарата Графалон. Симптомы обычно хорошо контролируются. Для профилактики возникновения данных симптомов можно принимать соответствующие лекарственные препараты.

Реакции гиперчувствительности

Такие реакции, как гиперемия, сыпь, эритема, отеки, одышка, в сочетании или без бронхоспазма, кашель, часто наблюдаются во время или после введения препарата Графалон. Эти реакции обычно хорошо поддаются лечению. Прием соответствующих профилактических препаратов может уменьшить эти симптомы. Развитие анафилактических реакций/анафилактического шока требует немедленного прекращения инфузии. Сывороточная болезнь, развивающаяся при длительном применении препарата Графалон в меньших дозах, редко бывает выраженной, и обычно хорошо поддается симптоматической терапии.

Гематологические изменения

После применения препарата Графалон часто развивается преходящее снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения) и лейкоцитов (лейкопения). Также после применения препарата Графалон часто развивается анемия.

Инфекции

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышенная восприимчивость к инфекциям. У большинства пациентов, получавших Графалон, в течение первого года после трансплантации паренхиматозного органа развивается бактериальная, вирусная или грибковая инфекция. Бактериальные инфекции очень часто поражают мочевыводящие пути, вирусные инфекции очень часто бывают вызваны цитомегаловирусом (ЦМВ). Часто отмечали бактериальный сепсис, бактериальную пневмонию, пиелонефрит, герпетическую инфекцию, кандидоз полости рта. Нечасто развивались инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барра, цитомегаловирусные пневмония и гастроэнтерит. Системный кандидоз развивался нечасто. Обычно большая часть инфекций поддается лечению соответствующими препаратами.

Отмечались единичные случаи инфекций, угрожающих жизни и даже приведших к смерти.

Надлежащее наблюдение и профилактические меры могут снизить частоту развития инфекций.

Злокачественные новообразования

Частота развития злокачественных новообразований после применения препарата Графалон обычно невысока (по данным клинических исследований и научных публикаций) и сопоставима с частотой при применении других комбинаций иммунодепрессантов. Было зарегистрировано развитие лимфопролиферативного заболевания с частотой 1,7% у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Другие клинически значимые реакции

Редко (с частотой менее 1 случая на 1000 пациентов) был отмечен гемолиз, связанный с инфузией препарата Графалон, в отдельных случаях приведший к смерти.

Дети

Имеющиеся данные ограничены. Доступные к настоящему времени данные указывают, что профиль безопасности препарата Графалон у детей существенно не отличается от профиля безопасности у взрослых.

По 5 мл во флаконы из стекла типа II (Евр. Ф.), укупоренные пробками из хлорбутил-этила, покрытые слоем тефлона FluroTec-05, и завальцованные алюминиевыми колпачками.

По 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Хранить при температуре 2 - 8 °С, в сухом, защищённом от света месте. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.