Изоптин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный бесцветный раствор.

Верапамил блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) через "медленные" каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на "медленные" каналы в клетках проводящей системы сердца.

Электрическая активность синоатриального (SA) и атриовентрикулярного (AV) узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по "медленным" каналам. Ингибируя это поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное (AV) проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период в AV узле пропорционально частоте сердечных сокращений (ЧСС). Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в AV-узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Верапамил не оказывает влияния на проведение по дополнительным проводящим путям, не влияет на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий.

Верапамил не вызывает спазма периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови. Снижает постнагрузку и сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт. ст., фракция выброса левого желудочка менее 35 %) может наблюдаться острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности.

Максимум терапевтического действия отмечается через 3-5 минут после болюсного внутривенного введения верапамила.

Стандартные терапевтические дозы верапамила 5-10 мг при внутривенном введении вызывают транзиторное, обычно бессимптомное, снижение нормального артериального давления (АД), системного сосудистого сопротивления и сократимости; давление заполнения левого желудочка незначительно повышается.

Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера.

Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче. Фармакологическая активность норверапамила составляет 10-20% от фармакологической активности верапамила, а доля норверапамила составляет 6% от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови сходные. Равновесная концентрация при длительном применении один раз в сутки достигается через 3-4 дня.

Распределение

Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения (Vd) у здоровых добровольцев составляет 1,8-6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 90%.

Метаболизм

Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования invitroпоказали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.

У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых - в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы Nи О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологическим действием (около 20% по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в ходе исследования на собаках.

Выведение

При внутривенном введении кривая изменения концентрации верапамила в крови носит биэкспоненциальный характер с быстрой ранней фазой распределения (период полувыведения (Т_1/2) - около 4 минут) и более медленной терминальной фазой выведения (Т_1/2 - 2-5 часов).

В течение 24 часов около 50% дозы верапамила выводится почками, в течение пяти дней - 70%. До 16% дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3-4% верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Т_1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил практически не выводится при гемодиализе.

Для лечения наджелудочковых тахиаритмий, в том числе:

- восстановления синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая состояния, связанные с наличием дополнительных проводящих путей при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и Лауна-Ганонга-Левина (LGL).

При наличии клинических показаний целесообразно перед применением препарата Изоптин® пытаться провести воздействие на блуждающий нерв (например, маневр Вальсальвы);

- временного контроля частоты сокращений желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий (тахиаритмический вариант), за исключением случаев, когда трепетание или фибрилляция предсердий связаны с наличием дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL).

-Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата;

-кардиогенный шок;

-атриовентрикулярная блокада II или III степени, за исключением пациентов с искусственным водителем ритма;

-синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов с искусственным водителем ритма;

-сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35% и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт. ст., за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом;

-тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);

-фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила;

-желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS (> 0,12 сек.) (см. раздел "Особые указания");

-одновременное применение с бета-адреноблокаторами, внутривенно. Верапамил и бета-адреноблокаторы не следует вводить одновременно (в течение нескольких часов), так как оба лекарственных средства могут снижать сократимость миокарда и AV проводимость (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-применение дизопирамида за 48 часов до и 24 часа после приема верапамила;

-беременность, период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены);

Выраженное снижение АД, острый инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка, AV-блокада I степени, брадикардия, асистолия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность.

Нарушение функции почек и/или тяжелые нарушения функции печени.

Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).

Одновременный прием с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами").

Пожилой возраст.

Нет достаточных данных о применении препарата Изоптин® у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, препарат Изоптин® можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.

Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах. Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема препарата Изоптин® внутрь показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1% от дозы верапамила, которую приняла мать), и применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью. Однако нельзя исключать наличие риска для новорожденных и грудных детей.

Учитывая возможность возникновения серьезных побочных эффектов у грудных детей, препарат Изоптин® в период грудного вскармливания следует применять только в случае, если польза применения для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата Изоптин®, представлены ниже по системам органов и частоте их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных).

Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, запор, боль в животе, брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, "приливы" крови к коже лица, периферические отеки и повышенная утомляемость.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

частота неизвестна:гиперкалиемия.

Нарушения психики:

редко:сонливость.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто:головокружение, головная боль;

редко: парестезия, тремор;

частота неизвестна:экстрапирамидныс расстройства, паралич (тетрапарез)¹, судорожные припадки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиpинтные нарушения:

редко: шум в ушах;

частота неизвестна: вертит.

Нарушения со стороны сердца:

часто: брадикардия;

нечасто:ощущение сердцебиения, тахикардия;

частота неизвестна:AV-блокада I, II, III степени; сердечная недостаточность, остановка деятельности синусового узла ("синус-арест"), синусовая брадикардия, асистолия.

Нарушения со стороны сосудов:

часто:"приливы" крови к коже липа, выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна: бронхоспазм,одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто:запор, тошнота;

нечасто:боль в животе;

редко:рвота;

частота неизвестна: дискомфорт вживоте, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

редко: гипергидроз;

частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, зуд, кожный зуд, пурпура. макулопапулезпая сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

частота неизвестна: артралгия,мышечная слабость, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

частота неизвестна: почечнаянедостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

частота неизвестна: эректильнаядисфункция, галакторея, гинекомастия.

Общие расстройства:

часто: периферические отеки;

нечасто: повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные:

частота неизвестна: повышение концентрации пролактина, повышение активности ферментов печени.