Коапровель - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 150 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером 2875 на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 300 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером 2876 на другой.

Коапровель® является комбинацией антагониста рецепторов ангиотензина II - ирбесартана и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из них по отдельности.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа ATi). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в том числе, его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа AT₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Он не обладает агонистической активностью по отношению к AT₁рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к AT₁-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции артериального давления (АД) и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0,1мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например, гидрохлоротиазида, до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, приблизительно одинаково увеличивая экскрецию натрия и хлоридов. Натрийурез приводит к вторичной потере калия и бикарбоната. Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременный прием антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков. Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение более одного года.

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан при ее приеме в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг один раз в сутки однократного в течение суток приема 12,5 мг гидрохлоротиазида приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т. е., через 24 ч после приема препаратов) на 6,1 мм рт. ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11,5 мм рт. ст. Однократный в течение суток прием 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12,9/6,9 мм рт. ст., соответственно. Максимальные антигипертензивные эффекты развивались через 3-6 ч. При суточном мониторировании АД прием препарата Коапровель® 12,5/150 мг один раз в сутки вызывал устойчивое снижение АД в течение суток (среднее снижение САД/ДАД составляло, соответственно, -15,8/-10,0 мм рт. ст., по сравнению с плацебо). Выраженные в процентах показатели Т/Р (отношения АД, измеряемого в конце междозового интервала [остаточное действие] к АД во время максимального действия комбинаций ирбесартан/гидрохлоротиазид) составляли, как минимум, 68 %.

В клиническом исследовании у пациентов с недостаточным снижением АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг добавление ирбесартана к гидрохлоротиазиду вызывало дополнительное среднее снижение САД/ДАД на 11,1/7,2 мм рт. ст., соответственно, по сравнению с монотерапией гидрохлоротиазидом. АД снижалось в одинаковой степени в положении "стоя" и в положении "лёжа". Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

Эффективность ирбесартана/гидрохлоротиазида не зависит от возраста, расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Синдрома "отмены" у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось.

При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступал в течение первых2 ч, диурез достигал максимума примерно через 4 ч и сохранялся около 6-12 ч.

В двух клинических исследованиях оценивалось лечение препаратом Коапровель® вкачестве первоначальной терапии у пациентов с умеренно выраженной (исходное среднее значение АД 162/98 мм рт. ст.) и тяжелой (исходное среднее значение АД 172/113 мм рт. ст.) артериальной гипертензией. В обоих исследованиях было показано достоверное преимущество антигипертензивного эффекта препарата Коапровель® (в дозах от 12,5/150 мг до 25/300 мг) в качестве начальной терапии, по сравнению с применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150 мг до 300 мг) и

гидрохлоротиазидом (в дозах от 12,5 мг до 25 мг).

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Абсорбция

Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются активными веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму.

После приема внутрь препарата Коапровель® абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80 %, а гидрохлоротиазида - 50-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность активных веществ препарата. После приема препарата Коапровель® внутрь максимальные концентрации в сыворотке крови (С_mах) достигаются через 1,5-2 ч для ирбесартана и через 1-2,5 ч для гидрохлоротиазида.

Распределение

Связь ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %, его связь с клеточными компонентами крови является незначительной. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л (0,72-1,24 л/кг). Связь гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет 68 %, а его объем распределения - 3,6-7,8 л/кг.

Метаболизм

После приема внутрь или внутривенного введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85 % радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента цитохрома Р450 CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или внутривенного введения ¹⁴С-ирбесартана 20 % радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2 % введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится почками. Средние значения плазменного периода полувыведения гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.

Конечный период полувыведения ирбесартана (Т_1/2) составляет 11-15 ч. Общий клиренс внутривенно введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3,5 мл/мин. При ежедневном однократном в течение суток приеме ирбесартана равновесная плазменная концентрация (Css) достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее 20 %).

Особые группы пациентов

Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана

У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в периоде полувыведения и накоплении ирбесартана не выявляется. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста

Значения AUC(площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и С_mах ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечные периоды полувыведения у них были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции печени

У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции почек

У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана

У добровольцев без артериальной гипертензии AUCи Т_1/2 ирбесартана у лиц негроидной расы были примерно на 20-25 % выше, чем у лиц европеоидной расы; С_mах ирбесартана у них была практически одинаковой.