Лефлайд - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и облада­ет антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противо­воспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях invitroтормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина уст­раняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных ли­гандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатде­гидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и ан­тигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в даль­нейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный мета­болизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следо­вые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата invivo.

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в те­чение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назна­чением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диа­пазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в су­тки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значе­ние 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточно­стью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепен­ных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими фер­ментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что invivoCYP- энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Леф­луномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Пери­од полувыведения составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на ХАПД, подобна таковой у здоро­вых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находя­щихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, ко­нечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одно­временно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутст­вуют.

Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответству­ют средней возрастной группе.

Как базисное средство для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Лефлуномид не должен использоваться у больных с гиперчувствительностью к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан:

у больных с нарушениями функции печени;

у больных с тяжелым иммунодефицитом (например, СПИД);

у больных со значительными нарушениями костномозгового кроветворения или с выраженной анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

у больных с тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями; у больных с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (ввиду малого опыта клинического наблюдения);

у больных с тяжелой гипопротеинемией (например, при нефротическом синдроме);

у беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся надежной кон­трацепцией в период лечения лефлуномидом , и затем до тех пор, пока плазменный уро­вень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. “Беременность и кормление гру­дью”). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом. Противопоказан прием лефлуномида в период грудного вскармливания (см. “Беременность и кормление грудью”.)

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возмож­ном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на спер­матозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции. Лефлуномид не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, так как дан­ные об эффективности и безопасности в этой группе больных отсутствуют.

Лефлуномид нельзя назначать беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время по­сле этого лечения (период ожидания или сокращенный период "отмывания"; см. ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедли­тельно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положитель­ного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препара­та поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следо­вать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию - токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается никакого те­ратогенного риска.

Процедура "отмывания"

После прекращения лечения лефлуномидом: колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней; в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафикси­рована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного периода Ъ том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забере­менеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необосно­ванным, можно посоветовать провести процедуру "отмывания" в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопро­центной гарантии в период "отмывания" с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), иногда (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить нельзя).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - умеренное повышение АД; редко - выраженное повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости; нечасто - нарушения вкусовых ощущений; очень редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже - ГГТ и ЩФ, гипербилирубинемия; редко - гепатит, желтуха/холестаз; очень редко - тяжелые поражения печени, такие как печеночная не­достаточность, острый некроз печени; которые могут быть фатальными.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение активности КФК; нечасто - гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко - повышение уровня ЛДГ; частота неизвестна - гипоурикемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - беспокойство; очень редко - периферическая невропа­тия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - тендовагинит; нечасто - разрыв су­хожилий.

Дерматологические реакции: часто - усиленное выпадение волос, экзема, сыпь (в т.ч. макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: часто - легкие аллергические реакции; нечасто - крапивница; очень редко - серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васку­лит, в т.ч. кожный некротический васкулит.

Инфекции и инвазии: редко - развитие тяжелых инфекций, включая оппортунистиче­ские, и сепсиса, которые могут быть фатальными. Может возрасти число возможных инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения (> 2000/мкл до нижней границы нормы); нечасто - анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мкл); редко - панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных средств может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эф­фектов.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - почечная недостаточ­ность.

Изменения общего характера: часто - анорексия, потеря массы тела (обычно незначи­тельная), астения.

Прочие: риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных забо­леваний, увеличивается при применении некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Для таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг - по 10 таблеток, для таблеток дозировкой 100 мг - по 3 таблетки в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

Для таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг - по 30 или 100 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств.

Для таблеток дозировкой 100 мг - по 3 таблетки в банку полимерную для лекарственных средств.

Для таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг - по 30 или 100 таблеток в банку оранжевого стекла. Для таблеток дозировкой 100 мг - по 3 таблетки в банку оранжевого стекла.

Свободное пространство в банках заполняют ватой медицинской гигроскопической.

Для таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг каждую банку, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Для таблеток дозировкой 100 мг каждую банку или 1 контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.