Лефомид - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает анти пролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях invitroтормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов Антипролиферативная активность А771726 проявляется на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и РСNA, связанных с клеточным циклом.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является A771726, ответственный за основные свойства препарата invivoПри приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Прием пиши не влияет на абсорбцию. Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) используется нагрузочная доза 100 мг в сутки в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. Фармакокинетические параметры A771726 имеют линейную зависимость в дозе 5-25 мг. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция A771726 составляет 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометнлаланнн. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого A771726 контролируется несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение A771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится почками и через кишечник Период полувыведения составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых лиц. Более быстрое выведение A771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объём распределения.

У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

-Активная форма ревматоидного артрита (с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов).

-Активная форма псориатического артрита.

-Гиперчувствительность к лефлуномиду или другим компонентам препарата, в том числе к терифлуномиду;

-нарушения функции печени;

-тяжёлый иммунодефицит (например, СПИД);

-значительные нарушения костномозговою кроветворения или тяжёлая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом;

-тяжёлые, неконтролируемые инфекции;

-почечная недостаточность умеренной и тяжёлой степени тяжести;

-тяжёлая гипопротеинемия (например, при нефротоксическом синдроме);

-беременность;

-репродуктивный возраст у женщин, не использующих надёжные контрацептивы на период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остаётся выше 0,02 мг/л. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;

-период грудного вскармливания;

-мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнёрши,

-дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-возраст до 18 лет.

-Пациенты с интерстициальными заболеваниями лёгких (повышенный риск развития интерстициального поражения лёгких);

-пациенты с лёгкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в т ч. в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);

-возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии);

-почечная недостаточность лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина менее 80 мл/мин но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).

Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надёжной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращённый период "отмывания"). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Больных необходимо информировать о том, что как только наступает задержка менструации или есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью процедуры "отмывания" поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций A771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация Л771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация Л771726 в плазме крови измеряется но истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо определить концентрацию Л771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура "отмывания"

После прекращения лечения лефлуномидом:

-колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней,

-в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок (в виде суспензии), вводится 4 раза вдень в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру "отмывания" в профилактических целях И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период "отмывания" Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Лефлуномид и его метаболиты переходят в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание пли будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придётся отказаться.

По 3 таблетки дозировкой 100 мг, 10 или 20 таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3 или 30 таблеток дозировкой 100 мг, 30 или 100 таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг в банки полимерные.

Каждую банку, 1 контурную ячейковую упаковку с таблетками дозировкой 100 мг, 3 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток или 5 контурных ячейковых упаковок по 20 таблеток дозировкой 10 мг, 20 мг с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.