Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.Состав
1 мл препарата содержит:
| Наименование вещества | Количество |
| Действующее вещество: | |
| Алемтузумаб | 10 мг |
| Вспомогательные вещества: | |
| Динатрия эдетата дигидрат | 0,0187 мг |
| - калия хлорид | 0,2 мг |
| - калия дигидрофосфат | 0,2 мг |
| - натрия хлорид | 8,0 мг |
| - динатрия гидрофосфат безводный1) | 1,15 мг |
| - полисорбат-80 | 0,1 мг |
| вода для инъекций | до 1,0 мл |
1) Соответствует 1,44 мг динатрия гидрофосфата дигидрата.
Описание
Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или светло-желтая жидкость.Фармакотерапевтическая группа
селективный иммунодепрессантАТХ
L.01.X.C Моноклональные антитела
L.04.A.A.34 Алемтузумаб
Фармакодинамика
Механизм действия
Алемтузумаб - генно-инженерное гуманизированное IgG1 каппа моноклональное антитело, специфически связывающееся с гликопротеином CD52 с молекулярной массой 21-28 кДа, который экспрессируется на поверхности нормальных и злокачественных В- и Т- лимфоцитов. Алемтузумаб является антителом с вариабельной основой и определяющими комплементарными областями мышиного (крысиного) антитела. Молекулярный вес антитела составляет приблизительно 150 кДа.
Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности В- и Т-лимфоцитов, а также на естественных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. Па нейтрофилах, плазматических и стволовых клетках костного мозга CD52 не обнаружены совсем или обнаружены в ничтожных количествах. Прикрепившись к мембране Т- или В-лимфоцита, алемтузумаб разрушает клетки посредством антитело-зависимого цитолиза и комплемент-зависимого лизиса.
Точный механизм действия алемтузумаба при рассеянном склерозе продолжает изучаться, но, предположительно, может быть связан с иммуномодуляцией после снижения количества и репопуляции циркулирующих лимфоцитов путем:
-изменения числа, процентного соотношения и свойств некоторых подтипов лимфоцитов,
-повышения уровня регуляторных Т-лимфоцитов,
-повышения уровня Т- и В-лимфоцитов памяти,
-транзиторного влияния на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).
Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и последующая их репопуляция уменьшает вероятность рецидива, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.
Фармакодинамика
Препарат Лемтрада® снижает количество циркулирующих Т- и В-лимфоциты, при этом наименьшие количества клеток отмечаются через месяц после курса лечения. Через некоторое время популяция лимфоцитов восстанавливается, при этом достижение исходного числа В-клеток обычно занимает шесть месяцев. Количество CD3+ и CD4+ лимфоцитов увеличивается медленнее, как правило, полное восстановление клеточной популяции отмечается не ранее чем через 12 месяцев после начала лечения. Приблизительно у 40% пациентов общее количество лимфоцитов достигает нижней границы нормы через шесть месяцев после каждого курса лечения, а приблизительно у 80% пациентов общее количество лимфоцитов достигает нижней границы нормы через двенадцать месяцев после каждого курса лечения.
Лемтрада® оказывает транзиторное действие на нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность препарата Лемтрада* оценивались в ходе 3 рандомизированных клинических исследований с участием пациентов с РРРС, с активным препаратом сравнения, и со скрытием выбора метода лечения от оценивающего результат специалиста.
В Таблице 2 представлена информация по дизайну/демографическим показателям пациентов исследований 1 и 2, а в Таблице 3 - информация по результатам этих исследований.
| Исследование 1 | Исследование 2 | |
| Название исследования | CAMMS323 (CARE-MS I) | CAMMS32400507 (CARE-MS II) |
| Дизайн исследования | ||
| Анамнез заболевания | ||
| Последующее наблюдение | ||
| Участники исследования | Ранее не получавшие лечения пациенты | Пациенты с неадекватным ответом на предыдущую терапию* |
| Исходные показатели | ||
| Средний возраст (лет) | 33 | 35 |
| Средняя/медиана продолжительности заболевания | 2,0/1,6 лет | 4,5/3,8 лет |
| Средняя продолжительность предыдущего лечения PC (использовано ≥ 1 препарата) | Нет | 36 месяцев |
| % получающих ≥ 2 лекарственных препаратов для лечения PCранее | Не применимо | 28% |
| Средний балл по шкале EDSSисходно | 2,0 | 2,7 |
* Пациенты, перенесшие по меньшей мере 1 рецидив во время лечения интерфероном бета или глатирамера ацетатом при приеме препарата на протяжении минимум 6 месяцев.
| Название исследования | ||||
| Клинические конечные точки | Лемтрада® 12 мг (N=376) | IFNB-1a п/к (N=187) | Лемтрада® 12 мг (N=426) | IFNB-la н/к (N=202) |
| Частота рецидивов1 Среднегодовая частота обострений (СЧО) (95% ДИ) | 0,18 (0,13; 0,23) | 0,39 (0,29; 0,53) | 0,26 (0,21; 0,33) | 0,52 (0,41; 0,66) |
| Относительный риск (95% ДИ) Снижение риска | ||||
| Инвалидизация2 Устойчивая (в течение ≥ 6 месяцев1) прогрессия инвалидизации [УПИ] Пациенты с 6-месячным УПИ (95% ДИ) | 8,0% (5,7; 11,2) | 11,1% (7,3; 16,7) | 12,7% (9,9; 16,3) | 21,1% (15,9; 27,7) |
| Относительный риск, рассчитанный для кривых выживания (95% ДИ) | ||||
| Пациенты без рецидивов через 2 года (95% ДИ) | 77,6% (72,9; 81,60) (р<0,0001) | 58,7% (51,1; 65,50) | 65,4% (60,6; 69,7) (р<0,0001) | 46,7 (39,5; 53,5) |
| Изменение балла по шкале EDSSчерез 2 года, по сравнению с исходным уровнем Оцененное (95% ДИ) | -0,14 (-0,25; - 0,02) (р=0,42) | -0,14 (-0,29; 0,01) | -0,17 (-0,29; -0,05) (р<0,0001) | 0,24 (0,07; 0,41) |
| Медиана процентного изменения в объема Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ | -9,3 (-19,6; -0,2) (р=0,31) | -6,5 (-20,7; 2,5) | -1,3 (р=0,14) | -1,2 |
| Пациенты с новыми или увеличившимися Т2 гиперинтенсивными очагами на протяжении 2-го года | 48,5% (Р=0,035) | 57,6% | 46,2% (р<0,0001) | 67,9% |
| Пациенты, имеющие контрастируемые гадолинием очаги на протяжении двух лет | 15,4% (р=0,001) | 27,0% | 18,5% (р<0,0001) | 34,2% |
| Пациенты с новыми Т1 гипоинтенсивными очагами на МРТ на протяжении двух лет | 24,0% (р=0,055) | 31,4% | 19,9% (р<0,0001) | 38,0% |
| Медиана процентного изменения паренхимы головного мозга | -0,867 (р<0,0001) | -1,488 | -0,615 (Р=0,012) | -0,810 |
Percentage of Patients with SAD
Процент пациентов с УПИ
Follow-Up Month
Месяцы наблюдения
HR
Относительный риск, рассчитанный для кривых выживания
p-value
Значение Р
Тяжесть рецидива
В отношении влияния на частоту рецидивов дополнительный анализ, проведенный в рамках Исследования 1 (CAMMS323), показал, что по сравнению с использованием IFNB-la, использование препарата Лемтрада® 12 мг/сутки приводило к значимому снижению числа пациентов, испытывающих тяжелые рецидивы (снижение на 61%, р=0,0056), а также к значимому снижению числа рецидивов, требующих назначения стероидов (снижение на 58%, р<0,0001).
Дополнительный анализ, проведенный в рамках Исследования 2 (CAMMS32400507), показал, что по сравнению с использованием IFNB-la, использование препарата Лемтрада® 12 мг/сутки приводило к значимому снижению числа пациентов, испытывающих тяжелые рецидивы (снижение на 48%, р=0,0121), а также к значимому снижению числа рецидивов, требующих назначения стероидов (снижение на 56%, р<0,0001) или госпитализации (снижение на 55%, р=0,0045).
Устойчивое снижение инвалидизации (УСИ)
О наступлении УСИ говорили в случае сохранения на протяжении 6 месяцев уменьшения баллов по EDSSпо меньшей мере на 1 балл при исходном балле ≥ 2. УСИ является мерой устойчивого улучшения с точки зрения инвалидизации. В рамках Исследования 2 УСИ достигли 29% пациентов, получавших препарат Лемтрада®, и лишь 13% пациентов, получавших IFNB-laподкожно. Различие было статистически значимым (р=0,0002).
В рамках Исследования 3 (фаза 2 исследования CAMMS223) оценивались безопасность и эффективность препарата Лемтрада® при применении его пациентами с РРРС на протяжении 5 лет. Критериями включения в исследование были: 0-3,0 балла по шкале EDSS, по меньшей мере 2 клинических эпизода PCв течение предыдущих 2 лет и ≥ 1 очага, контрастируемого гадолинием. Ранее участники не должны были получать лечение по поводу PC. В рамках исследования пациенты получали либо препарат Лемтрада® 12 мг/сутки (N=108) или 24 мг/сутки (N=108), который вначале (0 месяц) вводили 1 раз в сутки на протяжении 5 дней, а затем (12 месяц) 1 раз в сутки на протяжении 3 дней, либо IFNB-la44 мкг (N=107) 3 раза в неделю на протяжении 3 лет. 46 пациентов получили третий курс препарата Лемтрада® (24 месяц) по 12 мг/сутки или 24 мг/сутки на протяжении 3 дней.
Через 3 года у пациентов, получавших препарат Лемтрада®, по сравнению с пациентами, получавшими IFNB-laподкожно, риск 6-месячного УПИ снизился на 76% (относительный риск, рассчитанный для кривых выживания 0,24 [95% ДИ: 0,110; 0,545], р<0,0006), а среднегодовая частота обострений снизилась на 67% (отношение рисков 0,33 [95% ДИ: 0,196; 0,552], р<0,0001). На протяжении 2 лет последующего наблюдения применение алемтузумаба 12 мг/сутки привело к значимому (р<0,0001) снижению баллов по шкале EDSS, по сравнению с применением IFNB-la(сравнение выполнялось с исходным уровнем).
Через 5 лет препарат Лемтрада® снизил риск УПИ на 69% (относительный риск, рассчитанный для кривых выживания 0,31 [95% ДИ: 0,161; 0,598], р=0,0005), а среднегодовая частота обострений - на 66% (отношение рисков 0,34 [95% ДИ: 0,202; 0,569], р<0,0001) (по сравнению с подкожным введением IFNB-la).
В открытом продолжении клинических исследований препарата Лемтрада® некоторые пациенты "в случае необходимости" (при документальном подтверждении возобновления активности PC) получали дополнительные дозы препарата. В рамках дополнительных курсов препарат Лемтрада® в дозе 12 мг/сутки вводили на протяжении 3 дней подряд (суммарная доза 36 мг) по меньшей мере через 12 месяцев после предыдущего курса лечения. Польза и риски >2 курсов лечения до конца не установлены, однако полученные результаты позволяют предположить, что дополнительные курсы терапии не привели к изменению профиля безопасности. Дополнительные курсы терапии должны проводиться не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса.
Под активным РРРС следует также понимать нейровизуализационные проявления, такие как наличие по данным МРТ как минимум одного очага, накапливающего контрастное вещество, содержащее гадолиний, или появление 2 новых Т2-гиперинтенсивных очагов течение предыдущего года терапии.
Иммуногенность
Как и при использовании любых других терапевтических протеинов, возможно развитие иммунных реакций. Полученные данные отражают процент пациентов с признанными положительными результатами исследований на антитела к алемтузумабу (по данным фермент-связанного иммуносорбентного исследования (ELISA), подтвержденного анализом конкурентного связывания). Далее положительные образцы изучались на предмет подтверждения invitroингибирования методом проточной цитометрии. В рамках контролируемых клинических исследований с участием пациентов с PCдля выявления антител к алемтузумабу образцы сыворотки собирали через 1, 3 и 12 месяцев после прохождения каждого из курсов терапии. Во время исследований антитела к алемтузумабу обнаруживались приблизительно у 85% пациентов, получавших препарат Лемтрада®, при этом у 92% из этих пациентов были положительными результаты invitroтестов на антитела, подавляющие связывание препарата Лемтрада®. Антитела к алемтузумабу обнаруживались на протяжении 15 месяцев с момента первого введения препарата. Взаимосвязи между присутствием антител к алемтузумабу или ингибирующих антител к алемтузумабу и снижением эффективности, изменением фармакодинамики или развитием нежелательных реакций, включая реакции, связанные с инфузиями, не выявлено.
Частота выявления антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности исследования. Помимо этого, частота выявления антител (включая ингибирующие антитела) может зависеть от целого ряда факторов, таких как методика исследования, обработка образцов, время забора образцов, принимаемые в это время препараты и сопутствующие заболевания. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к препарату Лемтрада® с частотой выявления антител к другим препаратам может быть ошибочным.
Фармакокинетика
Фармакокинетику алемтузумаба оценивали в исследовании с участием 216 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших внутривенные инфузии препарата в дозе 12 мг/день либо 24 мг/день в течение 5 дней подряд, а затем в течение 3-х дней подряд через 12 месяцев после начального курса лечения. Концентрации в сыворотке увеличивались с каждой последующей дозой лечебного курса, при этом максимальная концентрация наблюдалась после последней инфузии курса. К 5-ому дню начального курса лечения ежедневное введение алемтузумаба в дозе 12 мг/день привело к среднему Сmах = 3014 нг/мл и 2276 нг/мл на третий день последующего (через 12 месяцев) курса лечения. Период полувыведения составлял приблизительно 4-5 дней и его значения существенно не различались в ходе начального и последующего курсов терапии; сывороточные концентрации в течение приблизительно 30 дней после каждого курса лечения были низкими или неопределимыми.
Алемтузумаб - белок, предполагаемый метаболический путь которого - это распад на пептиды и отдельные аминокислоты под действием широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.
Имеющиеся данные не позволяют сделать выводы о влиянии расы и пола на фармакокинетику препарата Лемтрада®. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов в возрасте 55 лет и старше.
Показания
Препарат Лемтрада® показан для лечения взрослых пациентов с активным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), т.е. перенесшим два или более обострения в течение последних двух лет.
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.
ВИЧ - инфекция.
Ограничения по применению препарата во время беременности приведены в разделе "Применение при беременности и в период лактации".
Возраст до 18 лет.
Беременность и лактация
Фертильность
На протяжении приблизительно 30 дней после завершения каждого из курсов терапии препаратом Лемтрада® концентрация препарата в сыворотке была низкой или находилась на неопределяемом уровне. Таким образом, женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции на протяжении всего курса лечения препарата Лемтрада®, а также на протяжении 4 месяцев после окончания курса терапии.
Беременность
Данных об использовании препарата Лемтрада® для лечения беременных с рассеянным склерозом недостаточно. Препарат Лемтрада® можно применять во время беременности, только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG проходит сквозь плацентарный барьер; алемтузумаб также может проходить сквозь плацентарный барьер, поэтому он представляет потенциальный риск для плода. Исследования на животных показали его репродуктивную токсичность. Неизвестно, может ли алемтузумаб причинить вред плоду.
Заболевания щитовидной железы представляют особый риск для женщин в период беременности. Если во время беременности у женщины наблюдается гипофункция щитовидной железы, то увеличивается риск самопроизвольного аборта и дефектов развития плода - таких, как умственная отсталость и карликовость.
Период лактации
Алемтузумаб был обнаружен в молоке лактирующих мышей и у их детёнышей.
Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. В связи с этим во время каждого курса лечения препаратом Лемтрада® и в течение 4-х месяцев после последней инфузии грудное вскармливание следует прекращать.
Побочные эффекты
При проведении совокупного анализа безопасности препарата Лемтрада® в выборку были включены 1188 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим PC(РРРС), получавших препарат Лемтрада® (12 мг или 24 мг) в рамках контролируемых клинических исследований. При этом длительность последующего наблюдения в целях оценки безопасности составила 2,363 пациенто-лет, а медиана последующего наблюдения - 24 месяца.
Наиболее важными нежелательными реакциями были: инфузионные реакции, аутоиммунные заболевания (нарушения функции щитовидной железы, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), нефропатии, цитопении) и инфекционные заболевания.
Самые распространённые нежелательные реакции на препарат Лемтрада® (более чем у ≥20% пациентов) - сыпь, головная боль, лихорадка и инфекции дыхательных путей.
Приведенная ниже таблица основана на совокупных данных по безопасности за период в 24 месяца, полученных в рамках исследований с участием пациентов, получавших препарат Лемтрада® 12 мг/день в течение пяти последовательных дней в начале исследования и в течение трех последовательных дней через двенадцать месяцев. Термины нежелательных реакций, обнаруженных у ≥0,5 % пациентов, взяты из словаря по нормативно-правовой деятельности в области медицины (MedDRA): классы и системы органов (SOC) и предпочтительные термины (РТ). Частоты обозначены в соответствии со следующими правилами: очень часто встречающиеся (≥ 1/10); часто встречающиеся (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто встречающиеся (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции расположены в порядке снижения тяжести.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥0,5 % пациентов, получавших препарат Лемтрада® 12 мг в клинических исследованиях
| Классы и системы органов | Очень часто встречающиеся | Часто встречающиеся | Нечасто встречающиеся |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей | Инфекция нижних дыхательных путей, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, герпес ротовой полости, кандидоз ротовой полости, вульвовагинальный кандидоз, грипп, инфекция уха | Абсцесс зуба, генитальный герпес, онихомикоз |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Лимфопения, лейкопения | Лимфаденопатия | Иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Синдром высвобождения цитокинов* | ||
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Базедова болезнь, гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, зоб, положительный тест на антитиреоидные антитела | ||
| Психические расстройства | Бессонница*, тревожность | Депрессия | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль* | Головокружение*, дисгевзия (нарушение вкуса)*, рецидив PC, гипестезия, парестезия, тремор | Нарушение чувствительности, гиперэстезия |
| Нарушения со стороны органа зрения | Затуманивание зрения | Конъюнктивит | |
| Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | Вертиго | ||
| Нарушения со стороны сердца | Тахикардия*, брадикардия, учащённое сердцебиение | ||
| Нарушения со стороны сосудов | Приливы* | Гипотензия*, гипертензия | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка*, кашель, носовое кровотечение, орофарингеальная боль | "Ком в горле", икота, першение в горле | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота* | Диспепсия*, боль в животе, рвота, диарея, стоматит | Запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточивость дёсен, дисфагия |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT) | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Крапивница*, сыпь*, зуд* | Генерализованная сыпь*, эритема, кровоподтёки, алопеция, повышенное потоотделение, угри | Волдыри, ночная потливость |
| Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани | Миалгия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в шее | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Протеинурия, гематурия | ||
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Меноррагия, нерегулярные менструации | Цервикальная дисплазия, аменорея | |
| Общие нарушения и нарушения в месте введения | Лихорадка*, утомление* | Дискомфорт в грудной клетке*, озноб*, боль*, периферический отёк, астения, гриппоподобное состояние, общий дискомфорт, боль в месте внутривенного введения препарата | |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | Контузия | Уменьшение веса |
Описание отдельных нежелательных реакций
Термины, обозначенные звёздочкой (*) в таблице 1, включают нежелательные реакции, которые упоминаются при описании инфузионных реакций (ИР). ИР могут также включать фибрилляцию предсердий и анафилаксию, которые встречаются реже чем в 0,5% случаях.
Форма выпуска/дозировка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.Упаковка
По 1,2 мл концентрата во флаконы из прозрачного бесцветного стекла гидролитического типа I номинальной вместимостью 2 мл, которые укупоривают серыми бутилкаучуковыми пробками и закатывают алюминиевыми колпачками, снабженными отрывными пластиковыми дисками.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре 2-8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003714Дата регистрации
30.06.2016Дата окончания действия
30.06.2021Дата обновления информации
14.08.2016