Ленвима - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 4 мг: капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком "€" на крышечке и "LENV4 mg" на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг: капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком "€" на крышечке и "LENV10 mg" на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность invitroи invivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4).

Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KITи RET.

Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR 2.

Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Ленвима® при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость.

Эффективность препарата Ленвима® при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом для лечения неоперабельной прогрессирующей или метастатической почечно-клеточной карциномы, была подтверждена в ходе многоцентрового, рандомизированного, открытого клинического исследования с участием 153 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая выживаемость и частота объективного ответа на лечение по оценке исследователя, в группе, применяющей комбинацию ленватиниба с эверолимусом против групп монотерапии ленватинибом и монотерапии эверолимусом.

Удлинение интервала QT

Исследование влияния ленватиниба на интервал QTу здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз ленватиниба 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc, однако случаи удлинения интервала QT/QTcчаще встречались в группе ленватиниба по сравнению с группой плацебо (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени и почек, а также взрослых пациентов с солидными опухолями.

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации в плазме крови (t_max) составляет примерно 1-4 часа после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальных концентраций препарата в плазме крови замедлялось на 2 часа. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако, данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70,4%) и обезьян (78,4%).

Распределение

В условиях invitroленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировалась от 98 до 99%. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени - с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба invitroв цельной крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося объема распределения (Vz/F) первой дозы у пациентов варьировала от 50,5л до 92л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3,2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося объема распределения в стационарном состоянии (Vz/Fss), в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43,2 л до 121 л.

Метаболизм

В исследованиях invitroбыло показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (> 80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в Р450-опосредованном метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах invivoпоказано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, invivoиндукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографи чес кого исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 часов после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 - лишь 2,5%. Анализ площади под кривой "концентрация-время" AUQ_0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации О-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях invivoсогласуется с результатами исследований invitroс использованием биоматериалов, полученных у человека.

Исследование белков-переносчиков invitro

Для следующих транспортных белков, клинически значимое ингибирование было исключено на основе окончания сбора данных при концентрации полумаксимального ингибирования IС₅₀> 50 х С_{mах несвязанных}.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность но отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на ОАТР1В3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

Выведение

После достижения С_mах, концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. Период полувыведения ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 часов.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 - через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% от дозы), за которым следовали метаболиты М2’ (около 11% от дозы) и М2 (около 4,4% от дозы).

Линейность/Нелинейность

Пропорциональность показателей дозе препарата и накопление препарата в организме

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба один раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (С_mах и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг один раз в сутки.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (R_ac) варьировалась от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Фармакокинетикау отдельных групп патентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.

Медиана периода полувыведения препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируясь от 26 до 31 часа, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC_0-t и AUC_0-inf у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 119%, 107% и 180% (соответственно) от уровня экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени.

Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел "Способ применения и дозы", содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с печеночной недостаточностью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC_0-inf. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101%, 90% и 122% (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Способ применения и дозы", содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с почечной недостаточностью).

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс препарата (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети

Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Препарат Ленвима® показан:

-для терапии пациентов с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной, клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, рефрактерной к радиоактивному йоду;

-в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Пациенты с артериальной гипертензией (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с артериальной тромбоэмболией в анамнезе за предшествующие 6 месяцев.

Перенесенные хирургические операции или лучевая терапия (см. раздел "Особые указания").

Пациенты старше 75 лет (см. подраздел "Особые группы пациентов" раздела "Побочное действие").

Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациенты, одновременно получающие лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT(необходим мониторинг электрокардиографических показателей).

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, прочтите также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Беременность

Информация о применении ленватиниба у беременных женщин не доступна. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Ленватиниб не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба.

Фертильность

Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Ведение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.