Летрозол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Противоопухолевое средство, нестероидный селективный ингибитор ароматазы - фермента синтеза эстрогенов, оказывает антиэстрогенное действие. У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол. Летрозол снижает активность ароматазы за счет высокоспецифичного конкурентного связывания с простетической группой этого фермента - гемом цитохрома Р450. В результате блокируется синтез эстрогенов, как в периферической, так и в опухолевой тканях.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1 - 5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75 - 95% от исходного уровня. Максимальная супрессия синтеза эстрогенов достигается на 2 - 3 день терапии препаратом и поддерживается на протяжении всего лечения.

У женщин при эстрогензависимых злокачественных опухолях молочной железы, развившихся в период менопаузы, препарат, снижая концентрацию циркулирующих эстрогенов и подавляя их синтез в опухолевой ткани, приводит к регрессии опухолей (в 23 % случаев) и уменьшению числа рецидивов и смертности.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск прогрессирования, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития опухоли другой молочной железы.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск прогрессирования на 42 %. Терапия летрозолом снижает смертность среди пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40 %.

Обладая высокой специфичностью в отношении фермента ароматазы, летрозол не вызывает нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках, поэтому дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется. Супрессия биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне терапии летрозолом не наблюдалось изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов.

Всасывание и распределение:

Быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; биодоступность - 99,9 % (прием пищи незначительно замедляет скорость всасывания). Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается через 1 ч после приема летрозола натощак (среднее значение С_mах- 129 ± 20,3 нмоль/л) и через 2 ч после приема с пищей (среднее значение С_mах - 98,7 ± 18,6 нмоль/л). При этом степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC(площадь под кривой "концентрация - время") от приема пищи не зависит. Связь с белками плазмы - 60 % (55 % - с альбумином). Концентрация в эритроцитах - 80 % от его содержания в плазме.

Время достижения стационарной концентрации в плазме крови при ежедневной дозе 2,5 мг летрозола составляет 2-6 недель. Стационарная концентрация в 1,5-2 раза выше рассчитанной на основании данных, полученных после однократного приема препарата, что демонстрирует некоторое отклонение фармакокинетики от линейности при длительном лечении. Стационарная концентрация поддерживается на протяжении всей терапии, однако кумуляции не происходит.

Кажущийся объем распределения в период состояния устойчивого равновесия - 1,87 л/кг.

Метаболизм и выведение:

Подвергается метаболизму преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового производного (4,4'-метанол-дибензонитрил). Около 75 % полученной дозы летрозола выводится почками в виде глюкуронида карбинолового производного, около 9 % - в виде неидентифицированных метаболитов и около 6 % - в неизмененном виде; в меньшей степени выводится через кишечник. Период полувыведения (Т_1/2) - около 48 ч.

Пациентки отдельных возрастных групп: Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациентки.

При почечной недостаточности фармакокинетика препарата не изменяется.

Нарушения функций печени: При легкой и средней степени нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUCвыше на 37 %, однако не выходят за диапазон значений, полученных для лиц без нарушений функции печени. У пациенток с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUCувеличивается почти в 2 раза, а общий клиренс летрозола уменьшается на 47 %. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут), коррекция дозы не требуется.

-Распространенный гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

-Ранние стадии инвазивного рака молочной железы (клетки которого имеют рецепторы к гормонам) у женщин в постменопаузе (в качестве адъювантной терапии).

-Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет (в качестве продленной адъювантной терапии).

-Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

-Гиперчувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

-Пременопауза.

-Детский и подростковый возраст до 18 лет.

-Эндокринный статус характерный для репродуктивного периода.

-Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).

-Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

-Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

-Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Противопоказано, поскольку для данной категории пациенток отсутствуют данные клинических исследований.

По результатам доклинических исследований летрозол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, поэтому в случае наступления беременности во время терапии препаратом, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности продолжения лечения летрозолом для плода.

Побочные реакции в большинстве случаев слабо или умеренно выражены и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота побочных эффектов: возникающие очень часто - 1 из 10 назначений (> 10 % пациентов), часто - 1/100 назначений (> 1 % и < 10 %), нечасто - 1/1000 назначений (> 0,1 % и < 1 %), редко - 1/10000 назначений (> 0,01 % и < 0,1 %), очень редко - 1/10000 назначений (< 0,01 %).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, чувство хронической усталости (астения); нечасто - тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, нарушение мозгового кровообращения, депрессия, парестезия, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда. сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, анорексия, повышение аппетита; нечасто - боли в животе, стоматит, ощущение сухости во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, везикулярная и псориазоподобная сыпь; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - сухость влагалища, боль в молочных железах, вагинальное кровотечение, лейкорея, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.

Аллергические реакции: часто - кожная сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулезная), нечасто - кожный зуд, крапивница, анафилактические реакции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боли в опухолевых очагах.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (приливы); часто - периферические отеки, повышение массы тела, гиперхолестеринемия; нечасто - снижение массы тела, усиление потоотделения, генерализованные отеки, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.