Лориста Н - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Гидрохлоротиазид / лозартан

Лориста® Н - комбинированный препарат, компоненты которого оказывают аддитивное гипотензивное действие и вызывают более выраженное снижение артериального давления (АД) в сравнении с их раздельным применением. За счет диуретического действия гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови, секрецию альдостерона, снижает сывороточное содержание калия и повышает концентрацию ангиотензина II в плазме крови. Лозартан блокирует физиологические эффекты ангиотензина II и за счет ингибирования секреции альдостерона может нивелировать потерю ионов калия, вызванную диуретиком. Лозартан оказывает урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид вызывает умеренное увеличение концентрации мочевой кислоты, при применении лозартана одновременно с гидрохлоротиазидом уменьшается гиперурикемия, вызванная диуретиком. Гипотензивный эффект комбинации гидрохлоротиазид / лозартан сохраняется в течение 24 ч. Несмотря на значительное снижение АД, применение комбинации гидрохлоротиазид / лозартан не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Комбинация гидрохлоротиазид / лозартан эффективна у мужчин и женщин, а также у пациентов более молодого (младше 65 лет) и пожилого (от 65 лет и старше) возраста.

Лозартан

Лозартан - это антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) для приема внутрь, небелковой природы. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангиотензин II связывается с AT₁-рецепторами, которые содержатся во многих тканях (например, гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и миокарде) и опосредуют различные биологические эффекты ангиотензина II, включая вазоконстрикцию и выброс альдостерона. Кроме того, ангиотензин II стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан селективно блокирует AT₁-рецепторы. Invivoи invitroлозартан и его биологически активный карбоксильный метаболит (ЕХР-3174) блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II на AT₁-рецепторы независимо от пути его синтеза. Лозартан не обладает агонизмом и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, имеющие значение в регуляции сердечно-сосудистой системы. Лозартан не подавляет активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (кининазы II) - фермента, который участвует в метаболизме брадикинина. Соответственно, он не вызывает увеличения частоты нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

Лозартан косвенно вызывает активацию АТ₂-рецепторов за счет повышения концентрации ангиотензина II в плазме крови.

Подавление регуляции секреции ренина под действием ангиотензина II по механизму "отрицательной обратной связи" при лечении лозартаном вызывает увеличение активности ренина плазмы крови, которое приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Тем не менее, гипотензивный эффект и подавление секреции альдостерона сохраняются, указывая на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы крови и концентрация ангиотензина II снижаются до исходных значений в течение 3-х дней. Лозартан и его основной активный метаболит обладают значительно более высоким сродством к AT₁-рецепторам по сравнению с АТ₂-рецепторами. Активный метаболит превосходит лозартан по активности в 10-40 раз. Частота развития кашля сопоставима при применении лозартана или гидрохлоротиазида и значительно ниже, чем при применении ингибитора АПФ. У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией и без сахарного диабета лечение лозартаном значительно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G (IgG). Лозартан поддерживает клубочковую фильтрацию и снижает фильтрационную фракцию. Лозартан снижает сывороточную концентрацию мочевой кислоты (обычно менее 0,4 мг/дл) в течение всей терапии. Лозартан не оказывает действия на вегетативные рефлексы и не влияет на концентрацию норадреналина в плазме крови.

У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лозартан в дозах 25 мг и 50 мг оказывает положительные гемодинамические и нейрогуморальные эффекты, характеризующиеся увеличением сердечного индекса и снижением давления заклинивания легочных капилляров, общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), среднего АД и ЧСС и снижением плазменных концентраций альдостерона и норадреналина. Риск развития артериальной гипотензии у пациентов с сердечной недостаточностью зависит от дозы лозартана.

Применение лозартана один раз в день у пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной гипертензией вызывает значимое снижение систолического и диастолического АД. Гипотензивное действие продолжается в течение 24 ч с сохранением естественного циркадного ритма АД. Степень снижения АД в конце интервала дозирования составляет 70-80 % по сравнению с гипотензивным эффектом через 5-6 ч после приема лозартана. Лозартан эффективен у мужчин и женщин, а также у пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) и более молодых пациентов (младше 65 лет). Отмена лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводит к резкому увеличению АД (отсутствует синдром "отмены" препарата). Лозартан не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, механизм гипотензивного действия которого окончательно не установлен. Тиазиды изменяют реабсорбцию электролитов в дистальном отделе нефрона и увеличивают экскрецию ионов натрия и хлора примерно в равной степени. Диуретический эффект гидрохлоротиазида приводит к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК), увеличению активности ренина плазмы крови и секреции альдостерона, что приводит к увеличению выведения ионов калия и бикарбонатов почками и снижению сывороточного содержания калия. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому одновременное применение АРА II подавляет потерю ионов калия при лечении тиазидными диуретиками.

После приема внутрь диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется в течение 6-12 ч, гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Всасывание

Лозартан: после приема внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень с образованием активного карбоксильного метаболита (ЕХР-3174) и неактивных метаболитов. Системная биодоступность составляет примерно 33 %. Средние максимальные концентрации (С_maх) в плазме крови лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и 3-4 ч, соответственно.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80 %. С_maх гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1-5 ч после приема внутрь.

Распределение

Лозартан: более 99 % лозартана и ЕХР-3174 связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения лозартана равен 34 л. Очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Гидрохлоротиазид: связь с белками плазмы крови составляет 64 %; проникает через плаценту, но не через гематоэнцефалический барьер и выводится с грудным молоком.

Биотрансформация

Лозартан: примерно 14 % дозы лозартана, введенной внутривенно или принятой внутрь, метаболизируется с образованием активного метаболита. После приема внутрь и / или внутривенного введения ¹⁴С-лозартана калия циркулирующая радиоактивность плазмы крови, в основном, определялась лозартаном и его активным метаболитом. Кроме активного метаболита образуются неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, образующихся путем гидроксилирования бутильной группы цепи, и неосновной метаболит - N-2-тетразол глюкуронид. Прием препарата с пищей не оказывает клинически значимого влияния на его сывороточные концентрации. Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

Лозартан: плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно; почечный клиренс лозартана и его активного метаболита - 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. После приема внутрь только около 4 % принятой дозы выводится в неизмененном виде почками и примерно 6 % - в виде активного метаболита.Фармакокинетическиепараметры лозартана и его активного метаболита при приеме внутрь (в дозах до 200 мг) линейны.

Период полувыведения (Т_1/2) в терминальную фазу лозартана и активного метаболита составляет 2 ч и 6-9 ч, соответственно. Кумуляции лозартана и его активного метаболита при применении в дозе 100 мг один раз в сутки нет. Выводится преимущественно кишечником с желчью (58 %), почками - 35 %.

Гидрохлоротиазид: быстро выводится через почки. Т_1/2 составляет 5,6 - 14,8 ч. Около 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Гидрохлоротиазид /лозартан

Плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита и гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией достоверно не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.

Лозартан

У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени после приема внутрь лозартана, концентрации лозартана и активного метаболита в плазме крови были в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола, соответственно. Лозартан и его активный метаболит не удаляются при гемодиализе.

-Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

-Повышенная чувствительность к лозартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида, а так же к вспомогательным веществам.

-Анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.).

-Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

-Одновременное применение с алиекиреиом у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

-Гипокалиемия или гиперкальциемия, резистентные к терапии.

-Рефрактерная гипонатриемия.

-Беременность, период грудного вскармливания.

-Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, т. к. в состав препарата Лориста® Н входит лактоза.

Применение АРА II в I триместре беременности не рекомендуется. Препарат Лориста® Н не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планированиибеременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае подтверждения беременности, следует прекратить прием препарата Лориста® Н и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию. Препарат Лориста® Н, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, может вызывать нежелательные явления у плода (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигогидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность,артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если все же применяли препарат Лориста® Н во II-III триместрах беременности, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков во II-III триместре беременности возможно уменьшение маточно-плацентарногокровотока, развитие тромбоцитопении, желтухи, нарушение водно-электролитного баланса у плода или новорожденного. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестозов второй половины беременности (отёки, артериальная гипертензия или преэклампсия (нефропатия)) в связи с риском снижения ОЦК и уменьшения маточно-плацентарного кровотока при отсутствии благоприятного эффекта на течение заболевания. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких случаев, когда невозможно применение альтернативных средств.

Новорожденные, матери которых принимали препарат Лориста® Н во время беременности, должны находиться под наблюдением, т. к. возможно развитие артериальнойгипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Препарат Лориста® Н не рекомендуется в период кормления грудью, т. к. нет опыта применения. Рекомендуется применение других гипотензивных препаратов с учетом профиля безопасности. Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительных количествах. Тиазидные диуретики в высоких дозах вызывают интенсивный диурез, тем самым подавляя лактацию.

5 лет.

Не использовать препарат после истечения срока годности.