Майфортик - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 180 мг: светло-зеленого цвета, круглые, со скошенными краями, на одной стороне отпечатано "С".

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 360 мг: серовато-розового цвета, овальной формы, на одной стороне отпечатано "СТ".

Майфортик ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de-novo.

Подавление пролиферации Т- и В- лимфоцитов Майфортиком дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов, и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Всасывание

После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия максимальная концентрация микофеноловой кислоты (МФК) достигается приблизительно через 1,5-2 часа. В исследованиях invitroбыло показано, что особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия Майфортика препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной кислой среде желудка.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 93%, а биодоступность - 72%. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика Майфортика имеет линейный дозозависимый характер. Величина площади под кривой "концентрация - время" (AUC), при приеме Майфортика натощак не отличалась от таковой при приеме препарата с пищей с высокимсодержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом максимальная концентрация МФК (Сmах) уменьшается на 33%.

Метаболизм

МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы Майфортика метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень.

Распределение и связь с белками плазмы крови

Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 литров. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82%, соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме.

Выведение

Период полувыведения МФК составляет 11,7 ч, клиренс - 8,6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1,0%) в неизмененном виде. Период полувыведения ГМФК составляет 15,7 ч, клиренс - 0,45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема Майфортика отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Фармакокинетика у больных, перенесших трансплантацию почки и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмульсии

В таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приёма Майфортика. Значения фармакокинетическихпараметров Майфортика при приеме однократной дозы позволяют предсказывать возможные значения этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUCи Сmах МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляли приблизительно 50% от значений, определенных спустя 6 месяцев после трансплантации.

Таблица. Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Майфортика у больных, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии.

Смотри в приложении 1:

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

- Повышенная чувствительность к микофенолата натрию, микофеноловой кислоте, микофенолата мофетилу или любому компоненту препарата.

- Детский возраст (эффективность и безопасность не изучены).

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Беременность.

- Период грудного вскармливания.

Врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера).

Заболевания желудочно-кишечного тракта в фазе обострения.

Применение у детей

Эффективность и безопасность препарата Майфортик® у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике МФК у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящий момент конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При применении препарата Майфортик® во время беременности отмечалось повышение риска невынашивания беременности, в т.ч. спонтанных абортов, а также развития врожденных аномалий. Согласно Американскому Национальному Регистру беременности у женщин после трансплантации (NationalTransplantPregnancyRegistry, NTPR), средняя частота развития врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, перенесшими трансплантацию органов, составляет 4-5%. Хотя контролируемые клинические исследования по применению препарата Майфортик^® у беременных женщин не проводились, согласно NTPRпри применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммунодепрессантами во время беременности отмечалась повышенная частота развития врожденных пороков - 22% (4 ребенка из 18 новорожденных) по сравнению со средней частотой. Наиболее часто при применении микофенолата мофетила во время беременности у детей отмечались аномалии развития внутреннего уха, конечностей, черепно-лицевой области, включая расщелины верхней губы и неба, врожденные диафрагмальные грыжи, пороки сердца, пищевода и почек. Применение микофенолата мофетила во время беременности сопровождается высоким риском спонтанных абортов. Поскольку при приеме внутрь или внутривенном введении происходит превращение микофенолата мофетила в микофеноловую кислоту, всю представленную выше информацию необходимо учитывать при применении препарата Майфортик^®.

В экспериментальных доклинических исследованиях у животных наблюдался тератогенный эффект микофеноловой кислоты.

Не рекомендуется начинать терапию препаратом Майфортик® до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.

До начала терапии препаратом Майфортик®, на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее завершения следует применять эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли МФК с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у вскармливаемого ребенка, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения препарата Майфортик^®, либо, учитывая важность терапии данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.

Следующие нежелательные явления наблюдались в ходе двух исследований безопасности препарата Майфортик® и ММФ у 423 пациентов с недавно пересаженной почкой, не получавших ранее поддерживающую терапию (пациенты с почечным трансплантатом denovo), и у 322 пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию. Частота развития нежелательных явлений была одинакова в обеих группах пациентов. При применении препарата Майфортик^® в сочетании с циклоспорином и глюкокортикостероидами очень часто (>10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения (19,2%) и диарея (23,5%).

У пожилых пациентов риск развития побочных явлений в целом выше в связи с явлениями иммуносупрессии.

Злокачественные новообразования

У пациентов,получающих иммуносупрессивную терапию несколькими препаратами, в том числе МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, в частности, кожи. В ходе исследований злокачественные новообразования развивались на фоне приема препарата Майфортик® со следующей частотой: лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у двух пациентов с почечным трансплантатом denovo(0,9 %) и у двух пациентов (1,3 %) с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию в течение периода до 1 года; немеланомные карциномы кожи развились у 0,9 % с почечным трансплантатом denovoи у 1,8 % пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом Майфортик® в течение периода до 1 года; другие злокачественные новообразования развились у 0,5 % пациентов с почечным трансплантатом denovoи у 0,6 % пациентов с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции)

У пациентов с недавно пересаженной почкой, получавших в течение 1 года препарат Майфортик® в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. В ходе исследований было показано, что ЦМВ инфекция (подтвержденная серологически виремией или клиническими данными) отмечалась с частотой 21,6% у пациентов с недавно пересаженной почкой и 1,9% у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом на фоне длительной поддерживающей терапии.

Другие нежелательные явления

Ниже приведены нежелательные явления, выявленные на фоне приема препарата Майфортик® в дозе 1440 мг/сутки в течение 12 месяцев в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в ходе двух клинических исследований у пациентов с почечным трансплантатом denovoи у пациентов с пересаженной почкой, получавших ранее поддерживающую терапию. Эти явления имели возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом препарата Майфортик®. Нежелательные явления приведены с соответствии с классификацией органов и систем по MedDRA(медицинский словарьтерминологии регламентарной деятельности) и перечислены по частоте.

Частота развития нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 % , включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции: инфекции мочевыводящих путей, герпес зостер, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит.

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, пневмония.

Нечасто: раневые инфекции, сепсис*, остеомиелит*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: лимфоцеле*, лимфопения*, нейтропения*, лимфаденопатия*.

Нарушения психики

Часто: раздражительность.

Нечасто: бредовое восприятие*.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: тремор, бессонница*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, одышка, одышка при физической нагрузке.

Нечасто: интерстициальная болезнь легких, в том числе, фиброз легкого с летальным исходом, "застойное" легкое*, стридор*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея.

Часто: вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота.

Нечасто: напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз* (неприятный запах изо рта), кишечная непроходимость*, эзофагит*, пептическая язва*, субилеус*, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту*, изъязвление губ*, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы*, гастро-эзофагальная рефлюксная болезнь*, гиперплазия десен*, перитонит*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость, периферические отеки, пирексия.

Нечасто: гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей*, боль, жажда*, слабость*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурекимия.

Часто: гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нечасто: анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: алопеция, ушибы*, акне.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: отклонения результатов функциональных тестов печени.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, отек легких*.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто: повышение артериального давления, снижение артериального давления.

Часто: увеличение степени тяжести артериальной гипертензии.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: конъюнктивит*, "затуманивание" зрения*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, астения, миалгия.

Нечасто: боль в спине*, мышечные судороги.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Нечасто: папиллома кожи*, базально-клеточная карцинома*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато клеточная карцинома*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: гематурия*, некроз почечных канальцев*, стриктура уретры.

* - данное нежелательное явление было зарегистрировано только у одного пациента из 372.

Профиль нежелательных явлений не отличался у пациентов с пересаженной почкой de novo и у пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию, однако, частота развития нежелательных явлений была ниже во второй группе.

Ниже перечислены нежелательные явления, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна):

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся на фоне применения производных микофеноловой кислоты ("класс-эффекты"):

Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелого течения, иногда угрожающие жизни инфекционные заболевания (в ряде случаев с летальным исходом),в том числе менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичные инфекциивызванныемикобактериями. Сообщалось о развитии полиомавирусной нефропатии (особенно ассоциированной с ВК-вирусом).

При применении микофенолата мофетила (производного микофеноловой кислоты - активного вещества препарата Майфортик®) сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, в отдельных случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. При применении производных микофеноловой кислоты в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:колит, эзофагит (в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.

30 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.