Модена - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы №3, корпус и крышечка белого цвета. Содержимое капсул: белый или почти белый порошок.

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1 -фосфата (SlP-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1Р-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с S1Р-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1 Р-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов.

Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Тh17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС (частоты сердечных сокращений) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хроноторопного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Автономные функции сердца, в т.ч. циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку не изменяются под влиянием финголимода. В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или эктопий. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса. Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина, изопреналина или сальметерола. Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению ОФВ1 и средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ. Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе более 5 мг, превышающей рекомендованную более чем в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации кислорода при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилатационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности EDSS2.0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSSот исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Всасывание

При приеме внутрь всасывается ≥85% дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, t_max12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Пища не влияет на максимальную концентрацию (С_mах) или экспозицию (AUCплощадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время") финголимода или финголимодфосфата.

Распределеине

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200 ± 260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получавшим финголимод в дозе 0,5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0,5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)- энантиомера финголимодфосфата, и за счет окислительной биотрансформации главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградации аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%), неактивные метаболиты (М3 - кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и МЗО (7,3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода 6.3 ± 2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2) - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.

Фармакокинетика в отдельных случаях

Пол и этническая принадлежность

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению С_mах и AUCфинголимода на 32% и 34%, финголимодфосфата - на 25% и 14%.

Нарушение функции печени

Однократное применение финголимода в дозе 1 или 5 мг у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степеней (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени - увеличивается на 49-50%. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) С_mах финголимодфосфата снижалась на 22%, а AUCувеличивалась на 38%. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась.

Пожилые пациенты

Механизм выведения финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Пациенты младше 18 лет

-Выявленный иммунодефицитный синдром.

-Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессионную терапию в настоящее время или в прошлом.

-Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).

-Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.

-Тяжелые поражения печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

-Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

-Беременность и период грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам в возрасте >65 лет (ограниченное количество данных по применению), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма финголимод не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, финголимод не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению частоты сердечных сокращений и, таким образом, к удлинению интервала QT, финголимод не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc>470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины). При необходимости применения препарата у данной категории пациентов необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности возможно до утра следующего дня.

Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β- адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

Перед началом лечения препаратом Лимода врачу следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2-3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.

Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение препарата у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам доклинических исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.

При применении препарата в исследованиях у животных в дозе 0,1 мг/кг, что соответствует двукратному повышению экспозиции при применении у человека в рекомендованной дозе 0,5 мг, была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки.

Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза.

Хорошо контролируемые адекватные исследования применения препарата во время беременности у человека не проводились. В проспективном наблюдении более чем 300 случаев беременности, закончившихся рождением живого плода, у пациенток с рассеянным склерозом, получавших финголимод во время беременности, частота серьезных врожденных аномалий развития схожа с таковой в общей популяции. Исследования, проведенные в Канаде, крупных странах ЕС и странах Южной Америки свидетельствуют, что частота развития врожденных дефектов у детей в популяции пациентов с рассеянным склерозом соответствует аналогичному показателю в общей популяции. В США риск самостоятельного прерывания беременности и мертворождаемости в популяции пациентов с рассеянным склерозом соответствует аналогичному показателю в общей популяции.

Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.

В доклинических исследованиях финголимод проникал в молоко лактирующих животных. Нет данных о влиянии финголимода на детей, получающих его с грудным молоком, а также на влияние терапии финголимодом на продукцию грудного молока у человека. Учитывая, что многие лекарственные препараты приникают в грудное молоко, а также теоретическую возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание.

Ниже приведены нежелательные явления, выявленные в результате трех клинических исследований у 2431 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота >10%) при применении препарата в дозе 0.5 мг наблюдались головная боль, диарея, кашель, грипп, синусит, боль в спине, повышение активности "печеночных" трансаминаз. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (3,8%).

Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто - грипп, синусит; часто - опоясывающий лишай, отрубевидный лишай, бронхит; нечасто - пневмония*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Нарушения психики: часто - депрессия, нечасто - снижение настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - макулярный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, повышение артериального давления, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность, сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности "печеночных" ферментов (ACT, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

*НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как "вероятная".

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе плацебо - 1,4%. Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом VaricellaZoster, у пациентов, одновременно получавших длительную глюкокортикостероидную терапию (более пяти дней) с целью лечению рецедивов РРС, однако, причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой плацебо. Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако, причинно-следственной связи между летальными исходами применением финголимода не установлено.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит) - подобные состояния.

Нарушение со стороны сосудов

При терапии пациентов финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные наблюдения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек

При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижением выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение числа сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение первых 4-5 ч. после приема препарата (среднее снижение на 8 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. После второго приема препарата в дозе 0,5 мг возможно дальнейшее небольшое снижение ЧСС. Снижение ЧСС ниже 40 ударов в минуту отмечалось в редких случаях. При продолжении лечения ЧСС возвращалось к исходному значению в течение 1 месяца. У большинства пациентов брадикардия протекает бессимптомно, однако, в ряде случаев у больных наблюдались клинические проявления легкой и умеренной степени, включая головокружение, усталость и ощущение сердцебиения, которые купировались без медицинского вмешательства в течение 24 часов после начала терапии.

В начале применения препарата также наблюдалось повышение частоты преждевременных сокращений предсердий, однако частота фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопического желудочкового ритма не возрастала. Финголимод не оказывал влияния на сердечный выброс, изменение автономных функций сердца, включая суточные колебания ЧСС, ответ на физическую нагрузку.

В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение времени проведения импульса при электрографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4,7% (1,6% в группе плацебо), АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% больных, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давления, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. На постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной АВ- блокады после приема первой дозы финголимода, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц II была купирована с помощью изопреналина. Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения препарата в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем: достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCOк 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) в среднем на 1 мм.рт. ст., Повышение АД наблюдалось приблизительно через 2 месяца после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо).

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности "печеночных" трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг, в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в >3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и в 1,8% случаев - в >5 ВГН. по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9%, соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ >5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии. Лимфомы

По данным клинических и постмаркетинговых исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом как В-клеточных, так и Т-клеточных.

Частота лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.