НовоСэвен - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат - белый лиофилизат.

Растворитель - прозрачная или почти прозрачная бесцветная жидкость.

Раствор для внутривенного введения - бесцветный почти прозрачный раствор.

Эптаког альфа (активированный) представляет собой рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa с молекулярной массой, равной приблизительно 50000 дальтон, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков (ВНК-клетки).

Фармакодинамика

Препарат НовоСэвен^® содержит активированный рекомбинантный фактор свертывания крови VII. Механизм действия препарата заключается в связывании фактора свертывания крови VIIa с высвободившимся тканевым фактором. Образовавшийся комплекс активирует фактор свертывания крови IX с образованием активного фактора свертывания крови Ха и фактор свертывания крови X с образованием активного фактора свертывания крови Ха, что приводит к первичному превращению небольшого количества протромбина в тромбин. Тромбин активирует тромбоциты и факторы свертывания крови V и VIII в зоне повреждения и путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки.

В фармакологических дозах препарат НовоСэвен^® напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор свертывания крови X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Таким образом, фармакодинамический эффект фактора свертывания крови VIIaзаключается в усиленном местном образовании фактора свертывания крови Ха, тромбина и фибрина.

Теоретически нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома).

В наблюдательной программе, включавшей пациентов с врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII, случаи тромбоэмболии были отмечены у 3 из 91 пациентов, перенесших хирургические вмешательства.

Здоровые добровольцы

Используя коагуляционный метод определения активности фактора свертывания крови VII, изучали фармакокинетику препарата НовоСэвен® у 35 здоровых добровольцев белой и монголоидной расы в дозоэскалационном исследовании. Добровольцев распределили по группам согласно гендерной и этнической принадлежности и вводили препарат НовоСэвен® в дозах 40, 80 и 160 мкг на кг массы тела и/или плацебо (по три дозы каждому).

Фармакокинетические профили свидетельствуют о прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Фармакокинетика во всех группах была схожей вне зависимости от пола и этнической принадлежности. Средний равновесный объем распределения изменялся в диапазоне от 130 до 165 мл/кг, средние значения клиренса составляли от 33,3 до 37,2 мл/час х кг, а средний период полувыведения составлял от 3,9 до 6,0 часов.

Ингибиторная гемофилия А и В

Используя метод количественного определения фактора свертывания крови VIIa, изучали фармакокинетические свойства препарата НовоСэвен® у 12 пациентов детского возраста (в возрасте от 2 до 12 лет) и 5 взрослых пациентов в условиях отсутствия кровотечения. В этом исследовании также была установлена пропорциональность доз при введении детям препарата в количестве 90 и 180 мкг/кг массы тела, что согласуется с результатами предыдущего исследования более низких доз препарата (17,5-70 мкг/кг rFVIIa). Средние значения для общего клиренса из организма детей были примерно в 1,5 раза выше по сравнению с группой взрослых пациентов (78 против 53 мл/час х кг), в то время как период полувыведения составлял в среднем 2,3 часа в обеих группах. Средний равновесный объем распределения 196 мл/кг у детей и 159 мл/кг у взрослых пациентов. Выявлено, что величина клиренса связана с возрастом, следовательно, у молодых пациентов клиренс препарата выше более чем на 50%.

Дефицит фактора свертывания крови VII

Фармакокинетика препарата НовоСэвен® при однократном введении в дозе 15 и 30 мкг на кг массы тела не имела существенных различий по дозонезависимым параметрам: общему клиренсу (70,8-79,1 мл/час х кг), равновесному объему распределения (280-290 мл/кг), среднему времени нахождения в плазме (3,75-3,80 часа) и периоду полувыведения (2,82-3,11 часа). Средний показатель восстановления плазмы invivoсоставил приблизительно 20%.

Тромбастения Гланцмана

Фармакокинетика препарата НовоСэвен® у больных с тромбастенией Гланцмана не изучалась, но предполагается, что она подобна фармакокинетике данного препарата у больных гемофилией А и В.

Доклинические данные по безопасности

Все данные, полученные при проведении программы доклинических исследований безопасности, связаны с фармакологическим действием рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII (rFVIIa).

При комбинированной терапии факторами свертывания крови rFXIIIи FVIIaна экcпериментальной сердечно-сосудистой модели у макакакрабоеда возможное синергическое действие привело к избыточному фармакологическому эффекту (тромбоз и смерть) при применении более низких доз препаратов, чем при терапии каждым препаратом по отдельности.

НовоСэвен® применяется для остановки кровотечений, а также предупреждения кровотечений при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур в следующих группах больных:

-У больных наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свертывания крови VIII или IX > 5 БЕ

-У больных наследственной гемофилией с ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора свертывания крови VIII или IX на основании анамнеза

-У больных приобретенной гемофилией

-У больных с врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII

-У больных тромбастенией Гланцмана при наличии антител к гликопротеинам IIb-IIIа и/или HLA(антигены тканевой совместимости) и рефрактерностью (в настоящем или в прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы.

НовоСэвен® применяется для профилактики кровотечений у больных с наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свертывания крови VIII или IX > 5 БЕ или ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора свертывания крови VIII или IX на основании анамнеза.

Повышенная чувствительность к активному компоненту, вспомогательным веществам или к белкам мышей, хомячков или коров может служить противопоказанием к назначению препарата НовоСэвен®.

В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата НовоСэвен® во время беременности. Имеющиеся ограниченные данные по применению во время беременности в рамках одобренных показаний подтверждают отсутствие влияния rFVIIa на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. Других эпидемиологических данных на настоящий момент нет. Опыты на животных не выявили прямого или непрямого вреда в отношении течения беременности, развития плода/новорожденного и родов (см. "Доклинические данные по безопасности").

Применение в период грудного вскармливания: неизвестно, выделяется ли rFVIIaс грудным молоком. Выделение rFVIIaна животных не изучалось. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения препаратом НовоСэвен® следует принимать исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом НовоСэвен® для женщины.

Перечень побочных реакций, как серьезных, так и несерьезных, представлен в таблице.

Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с классификацией MedDRAи системами органов. Внутри каждой группы по частоте развития побочные реакции приведены по убыванию их серьезности.

Частота развития побочных реакций определена как: нечасто (>1/1000 до <1/100) и редко (>1/10000 до <1/1000). Частота побочных реакций, наблюдавшихся только в процессе постмаркетингового использования (а не в ходе клинических исследований), приведена как "неизвестно".

* Описаны случаи недостаточной эффективности (снижение терапевтического действия). Необходимо, чтобы режим дозирования препарата НовоСэвен® соответствовал рекомендуемым схемам терапии, описанным в разделе "Способ применения и дозы".

Тромбоэмболия может приводить к остановке сердца.

Пациенты с приобретенной гемофилией

Клинические исследования с участием 61 пациента (суммарно 100 эпизодов применения препарата) показали, что некоторые побочные реакции встречаются чаще (1% от количества эпизодов): случаи артериальной тромбоэмболии (окклюзия мозговых артерий, цереброваскулярная патология), случаи венозной тромбоэмболии (легочная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен), стенокардия, тошнота, лихорадка, эритематозная сыпь и увеличение содержания продуктов деградации фибрина при лабораторных исследованиях.

Образование ингибиторных антител

В постмаркетинговом применении и в клинических исследованиях не было получено подтвержденных данных об образовании ингибиторных антител к препарату НовоСэвен® или фактору свёртывания крови VII у пациентов с гемофилией А или В. В постмаркетинговой наблюдательной программе сообщалось о случаях образования ингибиторных антителк препарату НовоСэвен® у пациентов с врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII.

В ходе клинических исследований у пациентов с дефицитом фактора свертывания крови VII, образование антител к препарату НовоСэвен^® или фактору свёртывания крови VII было единственной наблюдавшейся побочной реакцией (частота развития: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)).

В некоторых случаях был выявлен ингибирующий эффект антител invitro. Образованию антител, возможно, способствовали присутствовавшие у этих пациентов факторы риска, такие как предыдущая терапия человеческой плазмой и/или плазменным фактором свертывания крови VII, тяжёлая мутация гена фактора свёртывания крови VII или передозировка препарата НовоСэвен®.

У больных с дефицитом фактора свертывания крови VII, получающих терапию препаратом НовоСэвен®, следует контролировать развитие антител к фактору свертывания крови VII, см. раздел "Особые указания".

Тромбоэмболические осложнения

При применении препарата НовоСэвен^® у пациентов, чьи заболевания не входят в одобренные показания, случаи развития артериальной тромбоэмболии отмечались часто (от ≥ 1/100 до < 1/10). Более высокий риск развития случаев артериальной тромбоэмболии (см. "Нарушения со стороны сосудов" в вышеприведенной таблице) (5,3% в группе пациентов, получавших терапию испытуемым препаратом, по сравнению с 2,8% в группе пациентов, получавших плацебо) был выявлен в мета-анализе данных, совокупно полученных в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований по применению препарата для лечения заболеваний за пределами одобренных показаний, которые проводились в различных клинических группах пациентов, имевших различную характеристику заболевания и, соответственно, различный профиль риска. Применение препарата НовоСэвен® за пределами одобренных показаний не рекомендуется, так как безопасность и эффективность такого применения не установлены.

Во флаконе из бесцветного стекла гидролитического класса I, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины и алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой "Snap-off".

По 1,1 мл, 2,1 мл или 5,2 мл растворителя (для дозировок 1 мг, 2 мг и 5 мг соответственно) во флаконе из бесцветного стекла гидролитического класса I, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины и алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой "Snap-off".

1 флакон с лиофилизатом и 1 флакон с растворителем вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать, чтобы не повредить флакон с растворителем. Защищать от света.

Хранить в недоступном для детей месте.