Пролейкин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Аморфный лиофилизированный порошок белого цвета.

Алдеслейкин представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (рИЛ-2), белок с молекулярной массой около 15600 дальтон, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с использованием штамма E.соli, содержащего модифицированный ген человеческого ИЛ-2.

Противоопухолевое, иммуномодулирующее средство группы цитокинов. Рекомбинантная форма человеческого ИЛ-2 имеет ряд структурных отличий от природного ИЛ-2 (не гликозилирована, не имеет концевого аланина, в 125-м аминокислотном положении цистеин замещен на серин), однако обладает сходной биологической активностью; стимулирует иммунную защиту организма; активирует Т-лимфоциты и натуральные киллеры, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Рекомбинантный ИЛ-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует секрецию цитокинов (таких как гамма-интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирует факторы комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов (АКТГ, кортизол). Точный механизм противоопухолевой активности при алдеслейкин-опосредованной иммуностимуляции окончательно не выяснен.

Всасывание и распределение

Фармакокинетический профиль препарата

Пролейкин характеризуется высокой концентрацией препарата и плазме крови после короткого внутривенного (в/в) введения с последующим быстрым распределением во внесосудистом пространстве. После подкожного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-6 часов.

Биотрансформация: метаболизм и элиминация

Кривая периода полувыведения (Т1/2) алдеслейкина в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т1/2α-фазы составляет 13 минут, Т1/2β-фазы - 85 минут. В α-фазу выводится около 87% болюсной дозы. Концентрация алдеслейкина в крови пропорциональна введенной дозе.

При подкожном введении фармакокинетика препарата может быть описана с помощью однокамерной модели, при этом период полувыведения составляет 5,3 часа. Более длительное время полувыведения по сравнению с в/в введением объясняется продолжающейся абсорбцией препарата из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы крови.

Абсолютная системная биодоступность после подкожного введения составляет более 35%.

Препарат выводится в основном почками, при этом большая часть дозы метаболизируется почками, в результате чего в моче не содержится биологически активный алдеслейкин. Вторичный путь выведения - рецептор-опосредованный захват клетками-мишенями. Этот процесс активируется при длительном курсе терапии. В периодах между курсами терапии клиренс ИЛ-2 восстанавливается до исходных значений.

Средняя скорость выведения препарата Пролейкин у пациентов с онкологическими заболеваниями варьирует от 155 до 420 мл/мин.

Иммуногенность

В исследовании у 57 из 77 (74%) пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и у 33 из 50 (66%) пациентов с метастатической меланомой, получавших в/в лечение препаратом е различными схемами терапии, были обнаружены низкие титры не-нейтрализующих анти-алдеслейкиновых антител. Нейтрализующие антитела у этих пациентов обнаружены не были. Нейтрализующие антитела были выявлены только у 1 из 106 (<1%) пациентов, которые получали в/в лечение препаратом с различными схемами и режимами дозирования. Клиническое значение анти-алдеслейкиновых антител неизвестно.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика препарата Пролейкин после в/в введения ИЛ-2 изучалась у 15 пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых выявлено токсическое воздействие препарата на почки. Клиренс креатинина у таких пациентов снижался после повторных введений ИЛ-2. Снижение клиренса креатинина нс приводило к снижению клиренса ИЛ-2.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

В клинических исследованиях препарата Пролейкин участвовало небольшое количество пациентов старше 65 лет. Терапевтический ответ у этих пациентов был сравним е таковым у более молодых пациентов. Нс отличались также среднее количество курсов терапии и среднее количество доз на каждый курс. Однако, из-за того что специальных исследований, сравнивающих фармакокинетику, эффективность и безопасность препарата Пролейкин у пожилых и молодых пациентов, не проводилось, следует с особой осторожностью применять препарат у пациентов пожилого возраста, так как риск развития нарушений функции почек и печени увеличивается с возрастом. Кроме того, пациенты пожилого возраста могут быть более подвержены развитию побочных эффектов препарата Пролейкин.

Метастатическая меланома

Метастатический почечноклеточный рак

Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Оценка общего состояния по шкале ECOG* ≥ 2.

Наличие одновременно 3-х факторов риска, ассоциированных с меньшей частотой ответа на лечение и уменьшением средней продолжительности жизни: оценка общего состояния по шкале ECOG* ≥ 1 и наличие метастазов более чем в одном органе, а также срок менее 24 месяцев от момента установления диагноза (первичной опухоли) до начала терапии алдеслейкином.

Пациенты с аллотрансплантатом какого-либо органа.

Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, в т. ч. в анамнезе (в сомнительных случаях необходимо проведение специальных диагностических тестов, например, с нагрузкой на беговой дорожке, сцинтиграфия с таллием и др.).

Острые инфекционные заболевания, требующие проведения антибиотикотерапии.

Дыхательная недостаточность (показатель парциального давления кислорода (РаО₂) < 60 мм рт. ст. в покое).

Наличие метастатических очагов в центральной нервной системе (ЦНС) или эпилептические приступы в анамнезе, за исключением пациентов с метастазами в головной мозг с положительной динамикой на фоне лечения (отсутствие ухудшения по результатам компьютерной томографии; стабильный неврологический статус).

Угнетение костномозгового кроветворения: лейкопения < 4000/мкл, тромбоцитопения < 100000/мкл, анемия (гематокрит < 30%).

Увеличение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Одновременное применение глюкокортикостероидов.

Аутоиммунные заболевания.

Беременность и период грудного вскармливания (безопасность не установлена).

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

* ECOG(Восточная кооперативная онкологическая группа): 0 - нормальная активность пациента; 1 = наличие симптомов у амбулаторного пациента; 2 = постельный режим менее 50% времени; 3 = постельный режим более 50% времени, ограничение способности к самообслуживанию; 4 = полная неработоспособность, отсутствие способности к самообслуживанию.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Пролейкин у пациентов пожилого возраста.

Частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ) препарата Пролейкин зависят от дозы и режима дозирования. Необходимо отметить, что большинство НЯ обратимы и исчезают после 1-2 дневного перерыва в лечении. Частота летальных исходов, связанных с лечением у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, получавших монотерапию препаратом Пролейкин, составила 4% (11 из 255). При подкожном введении препарата смертность от побочных эффектов терапии препаратом Пролейкин составила менее 1%. Частота летальных исходов, связанных с лечением у пациентов с метастатической меланомой, получавших монотерапию препаратом Пролейкин, составила 2% (6 из 270).

Нежелательные явления (НЯ), выявленные в клинических исследованиях, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10); "часто" (≥1/100, <1/10); "нечасто" (≥1/1000, <1/100); "редко" (≥1/10 000, <1/1000); "очень редко" (≥1/10000), включая отдельные сообщения. Поскольку в постмаркетинговом периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано "частота неизвестна". В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, НЯ распределены в порядке уменьшения их клинической значимости.

Инфекционные и паразитарные заболевания:часто - респираторные инфекции, сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто - лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто - нарушения свертывающей системы крови, эозинофилия; нечасто - нейтропения; редко - агранулоцитоз, фебрильная нейтропения; частота неизвестна - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы:очень часто - гипотиреоз; часто - гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:очень часто - анорексия; часто - ацидоз, гипергликемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, дегидратация; нечасто - гипогликемия; редко - сахарный диабет.

Нарушения психики:очень часто - тревожность, спутанность сознания, депрессия, бессонница; часто - раздражительность, возбуждение, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы:очень часто - головокружение, головная боль, парестезия, сонливость; часто - нейропатия, синкопе, нарушение речи, утрата вкусовых ощущений, летаргия; нечасто - кома, судороги, паралич, миастения; частота неизвестна - внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения:часто - конъюнктивит; нечасто - патология зрительного нерва, включая неврит.

Нарушения со стороны сердца:очень часто - синусовая тахикардия, аритмия; часто - цианоз, преходящие изменения па электрокардиограмме (ЭКГ), ишемия миокарда, ощущение сердцебиения, кардио-васкулярные нарушения, включая сердечную недостаточность; нечасто - миокардит, кардиомиопатия, остановка сердца, выпот в полость перикарда; редко - желудочковая гипокинезия; частота неизвестна - тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов:очень часто - снижение артериального давления; часто - воспаление вен, повышение артериального давления; нечасто - тромбоз, тромбофлебит, кровоизлияние.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - отек легких, выпот в плевральную полость, гипоксия, кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа, ринит; частота неизвестна - респираторный дистресс-синдром взрослых, тромбоэмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:очень часто - тошнота с/без рвоты, диарея, стоматит; часто - дисфагия, диспепсия, запор, желудочно-кишечное кровотечение, включая кровотечения из прямой кишки, рвоту кровью, асцит, хейлит, гастрит; нечасто - панкреатит, кишечная непроходимость, перфорация органов желудочно-кишечного тракта, включая некроз/гангрену; частота неизвестна - обострение болезни Крона.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, повышение щелочной активности фосфатазы и лактатдегидрогеназы в плазме крови, гипербилирубинемия, гепатомегалия или гепатоспленомегалия; редко - печеночная недостаточность (со смертельным исходом); частота неизвестна - холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто - эритема и/или сыпь, эксфолиативный дерматит, пруриго, повышенное потоотделение; часто - крапивница, алопеция; частота неизвестна - витилиго, отек Квинке, везикуло-буллезная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто - миалгия, артралгия; нечасто - миопатия, миозит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:очень часто - олигурия, повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови; часто - гематурия, почечная недостаточность, анурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:очень часто - реакции в месте введения*, боль в месте введения, лихорадка с/без озноба, недомогание, утомляемость и слабость, боль, отеки, увеличение массы тела; часто - воспаление слизистых оболочек, уменьшение массы тела; нечасто - гипотермия; редко - некроз в месте введения.

* - Частота боли, воспаления и других реакций в месте введения уменьшается при внутривенном введении.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая аритмия), стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, желудочно-кишечное кровотечение или ишемия, почечная недостаточность, отеки и нарушения психического статуса могут быть связаны с синдромом повышенной проницаемости капилляров. Частота развития и степень тяжести синдрома повышенной проницаемости капилляров ниже при подкожном введении по сравнению с продолжительным внутривенным введением препарата Пролейкин.

Тяжелые проявления эозинофилии

Во время лечения у большинства пациентов развивается лимфоцитопения и эозинофилия с последующим, в течение 24-48 часов, развитием лимфоцитоза. Данные изменения могут быть связаны с механизмом противоопухолевого действия препарата Пролейкин. Отмечались случаи развития эозинофилии тяжелой степени, сопровождающейся эозинофильной инфильтрацией сердечной и легочной ткани. Цереброваскулит

Отмечаются случаи развития цереброваскулита, как изолированного, так и сочетающегося с другими нежелательными явлениями. Имеются сообщения о кожных и лейкоцитокластических васкулитах. В некоторых случаях данные состояния поддаются терапии глюкокортикостероидами.

Бактериальные инфекции

Бактериальные инфекции или ухудшение их течения, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит и пневмонию возникают чаще на фоне в/в введения.

Лейкоэнцефалопатия

Имеются единичные литературные данные о лейкоэнцефалопатии, связанной с применением интерлейкина-2, преимущественно у пациентов, получавших лечение препаратом по другим показаниям. Роль интерлейкина-2 в развитии лейкоэнцефалопатии остается невыясненной. Тем не менее, оппортунистические инфекции, одновременное применение нескольких интерферонов, большое количество курсов химиотерапии и другие факторы могут предрасполагать к развитию лейкоэнцефалопатии.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Одним из нежелательных явлений препарата является синдром повышенной проницаемости капилляров, характеризующийся снижением сосудистого тонуса, выходом белков плазмы крови и жидкости во внесосудистое пространство. Синдром повышенной сосудистой проницаемости сопровождается снижением артериального давления, тахикардией и уменьшением перфузии органов, в некоторых случаях с летальным исходом. Частота возникновения и степень тяжести данного осложнения меньше после подкожного введения препарата, чем после в/в инфузии.

Синдром развивается в ближайшие часы после начала терапии препаратом Пролейкин, клинически выраженная гипотензия, как сообщается, развивается через 2-12 часов после введения препарата. Необходим контроль показателей функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, особенно у пациентов, получающих препарат Пролейкин в/в. При этом у некоторых пациентов возможно разрешение артериальной гипотензии без соответствующего лечения. При прочих условиях показано внутривенное введение инфузионных растворов. В иных случаях для нормализации артериального давления и обеспечения нормальной перфузии внутренних органов показано введение низких доз катехоламинов. Длительное применение катехоламинов или применение в более высоких дозах может привести к нарушению сердечного ритма.

Перед в/в ведением инфузионных растворов следует оценить соотношение ожидаемой пользы увеличения объема внутрисосудистой жидкости и риска развития вторичного отека легких, асцита, выпота в плевральную полость и полость перикарда на фоне повышенной проницаемости капилляров. При неэффективности предпринятого лечения терапию препаратом Пролейкин следует приостановить.

Серозный экссудат

Препарат Пролейкин стимулирует секреторные процессы серозных оболочек, способствуя увеличению объема выпота в серозных полостях. В связи с этим перед началом терапии препаратом Пролейкин необходимо принять меры по профилактике состояний, сопровождающихся увеличением количества выпота в серозных полостях, особенно той локализации, увеличение объема выпота в которых может привести к недостаточности функции жизненно-важных органов (например, выпот в полость перикарда или в плевральную полость).

Аутоиммунные заболевания

На фоне применения препарата Пролейкин течение аутоиммунных заболеваний может прогрессировать, приводя к возникновению осложнений, опасных для жизни. Сообщалось о случаях обострения болезни Крона на фоне лечения препаратом Пролейкин. Следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы и других потенциально значимых в плане развития аутоиммунных заболеваний органов, поскольку не у всех пациентов с ИЛ-2-ассоциированным аутоиммунными расстройствами были отмечены признаки предшествующих аутоиммунных расстройств.

Воздействие на ЦНС

При развитии летаргического состояния или сонливости следует прекратить применение препарата Пролейкин, поскольку продолжение терапии может спровоцировать развитие глубокой комы.

Терапия препаратом Пролейкин может усиливать выраженность клинических симптомов у пациентов с недиагностированным или полеченным метастатическим процессом в ЦНС. Поэтому перед началом терапии препаратом Пролейкин всем пациентам рекомендуется провести полноценное обследование с целью выявления метастазов в ЦНС и адекватного лечения до начала лечения препаратом Пролейкин.

В процессе терапии препаратом Пролейкин у пациентов могут наблюдаться изменения психического статуса, проявляющиеся раздражительностью, спутанностью сознания или депрессией. Указанные изменения носят обратимый характер, однако, могут сохраняться на протяжении нескольких дней после отмены препарата. Препарат Пролейкин способен изменять реакцию пациента на психотропные лекарственные препараты.

Нарушение функции печени и почек

Применение препарата Пролейкин сопровождается обратимым повышением активности "печеночных" трансаминаз, увеличением концентрации билирубина, мочевины и креатинина в сыворотке крови. Препарат Пролейкин оказывает влияние на почечный и печеночный метаболизм, а также экскрецию одновременно применяемых лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, способными оказывать нефро- или гепатотоксическое действие. Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек или печени.

Инфекции

Применение препарата Пролейкин может привести к увеличению частоты и/или тяжести бактериального инфекционного процесса, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит, пневмонию.

Подобные осложнения чаще возникают на фоне в/в введения препарата. Сообщалось об увеличении частоты и тяжести случаев развития инфекционных процессов в месте локализации в/в катетера у пациентов, получающих препарат Пролейкин в/в. Следует применять профилактическую антибактериальную терапию у пациентов с центральным в/в катетером.

За исключением нескольких случаев развития инфекции мочевых путей, вызванной Escherichiacoli, основными возбудителями, вызывающими инфекционные осложнения, в большинстве случаев являлись Staphylococcusaureusили Staphylococcusepidermidis.

Подкожное введение препарата часто сопровождается реакциями в месте введения, вплоть до развития некрозов. Данный эффект может быть уменьшен при смене места инъекций. Следует провести адекватную терапию бактериальной инфекции до начала лечения препаратом.

Изменение метаболизма глюкозы

Существует вероятность развития нарушения метаболизма глюкозы во время терапии препаратом Пролейкин. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы крови, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Препараты, уменьшающие выраженность побочных эффектов препарата Пролейкин

У большинства пациентов при применении препарата Пролейкин в терапевтических дозах развивается лихорадка и нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Возможно одновременное применение парацетамола для снижения температуры зела. Возможен прием противорвотных и антидиарейных препаратов для купирования некоторых нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Одновременное применение антигистаминных препаратов купирует кожный зуд у некоторых пациентов.

Лабораторные и клинические исследования

В дополнение к рутинным тестам пациентам с почечноклеточным раком или метастатической меланомой перед началом терапии препаратом Пролейкин и затем е определенной периодичностью рекомендуется проводить следующие исследования:

-общий анализ крови, в том числе определение лейкоцитарной формулы (включая дифференциальный подсчет числа форменных элементов крови), учитывая способность препарата Пролейкин вызывать анемию и тромбоцитопению;

-биохимический анализ крови, включая контроль водно-электролитного баланса, содержания электролитов крови, концентрацию глюкозы в крови, почечные и печеночные функциональные тесты, особенно у пациентов с имеющимися до начала лечения нарушениями функции печени или ночек;

-перед началом терапии рекомендуется провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки, электрокардиографическое исследование (ЭКГ) и специальные диагностические тесты, например, с нагрузкой на беговой дорожке и др. (но показаниям), определение газового состава артериальной крови.

При выявлении каких-либо изменений, в том числе признаков ишемии миокарда, требуется дальнейшее обследование для исключения выраженной коронарной патологии. Пациентам, получающим высокие дозы препарата Пролейкин в/в, необходимо выполнение специального диагностического теста с таллием для оценки перфузии миокарда. Перед началом терапии препаратом Пролейкин следует убедиться в нормальном функциональном состоянии легких (ОФВ1 > 2 л или 75% от нормы по росту и возрасту). У пациентов, получающих препарат в/в, необходим регулярный контроль показателей состояния системы кровообращения, включающий измерение артериального давления и пульса, а также обследование других органов и систем, в том числе, оценка психического статуса и диуреза. Следует проводить более частый контроль у пациентов с низкими показателями артериального давления. Оценивать гиповолемию следует с помощью измерения центрального венозного давления. Оценка функционального состояния легких, включающая пульсоксиметрию и определение газового состава артериальной крови, проводится в обязательном порядке у пациентов с возникшими хрипами или учащенным дыханием, а также с жалобами на одышку.

Препарат Пролейкин может оказывать влияние на ЦНС, вызывая галлюцинации, сонливость, обмороки, судороги. В период лечения следует отказаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного и внутривенного введения по 18 млн МЕ/мл во флаконе.

По 1 флакону с инструкцией но применению в картонной пачке.

При температуре от 2°С до 8°С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

24 месяца.

Не использовать по истечении указанного срока годности.