Рибавирин-СЗ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые, непрозрачные желатиновые капсулы № 00: корпус белого цвета с крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных invitroв отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации ВГС ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено.

Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации ВГС (РНК вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при хронической форме, неэффективно.

Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b пациентов с гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2bили пэгинтерфероном альфа-2b проявляет противовирусное действие, в частности, против ВГС, неизвестен.

Всасывание

Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Т_mах=1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью: лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%. что, по-видимому, связано с эффектом "первичного прохождения" через печень. Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой "концентрация - время" (AUC_tf) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Распределение

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа e_s(нитробензилтиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60 : 1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимым фосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками.

Выведение

При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах и плазме крови: соотношение AUC_12ч при многократном и однократном приеме равно 6:1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, отражает его замедленное выведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови.

Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUC_tfи С_mах увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине замедленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения pH.

Клиническая значимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна. В клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.

Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина > 90 мл/мин) изменяется, а именно наблюдается увеличение AUCи максимальной концентрации рибавирина в крови (С_mах). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.

Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше 65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина. Основным фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек.

Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови но данным четырех клинических исследований.

Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариантами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови.

У мужчин клиренс был на 20% выше, чем у женщин. Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте старше 40 лет. Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учитываемой дайной моделью.

Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых.

Тройная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Двойная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Препарат Рибавирин-СЗ в качестве монотерапии не применяется.

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Взрослые

• тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, которые ранее не получали терапию;
• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Дети от 3 до 18 лет

• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А) или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел "Особые указания").

Пациенты, ранее получавшие терапию

Взрослые

• тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;
• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;
• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями но медицинскому применению интерферона альфа-2b, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

-Гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;

-беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

-детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг;

-тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению (см. раздел "Особые указания");

-выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет);

-хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;

-тяжелые нарушения функции печени (классы В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;

-гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);

-цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью > 6);

-заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;

-аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;

-редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями.

-Заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);

-тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);

-сахарный диабет с кетоацидотической комой;

-нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;

-комбинированное лечение с использованием ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза);

-выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых).

Беременность

Во время беременности применение препарата Рибавирин-СЗ противопоказано.

Фертильность

Доклинические данные:

-Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез.

-Тератогенность: в проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека.

-Геноксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Женщины детородного возраста / контрацепция женщин и мужчин

Пациенты женского пола: препарат Рибавирин-СЗ противопоказан для применения у беременных (см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-СЗ не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины: необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерш пациентов-мужчин, принимающих препарат Рибавирин-СЗ. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно, при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее пациенты- мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Рибавирин-СЗ и в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении грудью перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.