Сандиммун - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная маслянистая жидкость желто-коричневого цвета.

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и является селективным иммунодепрессантом, который подавляет активацию кальциневрина лимфоцитов и блокирует клеточный цикл развития лимфоцитов в фазе G₀ или G₁. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, топкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Показана эффективность применения препарата Сандиммун® при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые. Циклоспорин также эффективен при пересадке печени у ВГС (вирус гепатита С) позитивных и ВГС негативных пациентов.

Распределение

Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла (кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг). В крови 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации системой цитохрома Р-450 (изофермент CYP4503A4) с образованием примерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N- деметилирование. Все выявленные метаболиты содержат пептидную структуру неизмененного препарата. Некоторые из метаболитов обладают незначительным иммуносупрессивным действием (до 10% от такового для циклоспорина).

Выведение

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Конечный период полувыведения при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6,3 ч; у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени - приблизительно 20.4 ч. Препарат выводится преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится почками (при этом в неизмененном виде выводится только 0.1%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после внутривенного введения препарата в дозе 3,5 мг/кг в течение 4 часов средняя пиковая концентрация циклоспорина в крови составляла около 1800 нг/мл (от 1536 до 2331 нг/мл). Средний объем распределения составлял 3,49 л/кг, системный клиренс - 0,369 л/ч/кг, что составляет примерно две трети среднего системного клиренса (0.56 л/ч/кг) у пациентов с нормальной функцией почек. Нарушения функции почек не оказывает существенного влияния на элиминацию циклоспорина, поскольку циклоспорин выводится в основном с желчью через кишечник.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с подтвержденным биопсией циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести период полувыведения препарата составил в среднем 20,4 часов (от 10,8 до 48,0 часов) по сравнению с 7,4 - 11,0 часов у здоровых добровольцев.

Трансплантация солидных органов:

• профилактика отторжения аллотрансплантов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ));
• предотвращение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другую иммуносупрессивную терапию.

Трансплантация костного мозга:

• профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• профилактика и лечение болезни трансплантат против хозяина (БТПХ) (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний ЖКТ).

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата, включая полиоксиэтилированное касторовое масло.

Следует с осторожностью применять препарат Сандиммун® у пациентов в возрасте ≥65 лет; у пациентов с гиперлипидемией, гиперкалиемией, гипомагниемией и гиперурикемией; у пациентов с нарушениями функции печени, с артериальной гипертензией, болезнью Бехчета с неврологическими проявлениями, черепно-мозговой травмой или заболеваниями головного мозга, а также с эпилепсией и алкоголизмом.

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию.

Опыт применения препарата Сандиммун® у беременных женщин ограничен.

У беременных пациенток, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 недель).

Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были в пределах нормы. Однако в связи с отсутствием достаточного количества достоверных данных о применении препарата у беременных, не следует применять препарат Сандиммун® при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Поскольку применение препарата Сандиммун® в период грудного вскармливания может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей таких пациенток, следует отказаться от грудного вскармливании или прекратить прием препарата, исходя из важности терапии для пациентки.

Следует учитывать также наличие этанола в составе препарата Сандиммун®.

Основными нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата и наблюдаемыми в клинических исследованиях, являются нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, повышение артериального давления, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов после трансплантации из-за более высокой дозы и большей продолжительности поддерживающего лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у других пациентов.

При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций.

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличен риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний или реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC вирусом. Сообщалось о развитии тяжелых инфекционных поражений, в ряде случаев с летальным исходом.

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: "очень часто" (≥1/10); "часто" (≥1/100, <1/10); "нечасто" (≥1/1000, <1/100); "редко" (≥1/10000, <1/1000); "очень редко" (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, ИЯ перечислены в порядке уменьшения, начиная с наиболее часто встречаемого.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судороги, парестезия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления; часто - гиперемия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатотоксичность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гирсутизм; часто - акне, сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек (см. "Особые указания").

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - нарушение менструального цикла.

Общие расстройства: часто - лихорадка, отеки.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна)

В постмаркетинговом периоде отмечались следующие нежелательные реакции (поскольку сообщения о данных НЯ получены в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, частоту их встречаемости достоверно определить не представляется возможным, в связи с чем частота оценена как "неизвестна").

В пределах каждой группы нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии, и такие ее признаки, как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая полинейропатия, мигрень.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность и повреждение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и нарушение функции печени, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гипертрихоз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия мышечные спазмы, миалгии, мышечная слабость, боль в нижних конечностях.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость, увеличение массы тела.

Описание некоторых нежелательных явлении

Гепатотоксичность

В постмаркетинговых наблюдениях получены отдельные сообщения о случаях гепатотоксического воздействия циклоспорина и повреждения печени с развитием холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности. В большинстве случаев сообщения касались пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и другими предрасполагающими факторами, такими как инфекционные осложнения, одновременный прием препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов после трансплантации, эти побочные эффекты приводили к летальным исходам.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, получающих лечение ингибиторами кальциневрина (ИКН), в том числе циклоспорином, и комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличен риск развития острой или хронической нефротоксичности. Клинические исследования и данные постмаркетинговых наблюдений указывают на то, что случаям острой нефротоксичности сопутствовали гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. В случаях сообщения о хронической нефротоксичности отмечались морфологические признаки гиалиноза артериол, канальцевой атрофии и интерстициального фиброза.

Боль в нижних конечностях

При применении циклоспорина получены отдельные сообщения о случаях боли в нижних конечностях, которая является одним из составляющих болевого синдрома, связанного с применением ингибиторов кальциневрина (calcineurin-inhibitor induced pain syndrome - CIPS), описанного в литературных источниках.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

10 ампул вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения 4 года.

Препарат не использовать по окончании срока, указанного на упаковке.