Себиво - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

таблетки овальной формы, слегка закругленные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, от белого до слегка желтого цвета. На одной стороне таблетки маркировано "LDT".

Механизм действия

Телбивудин, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида, блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В (ВГВ). Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения из клетки 14 часов. Телбивудин-5'-трифосфатконкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин 5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В.

Препарат более выражено ингибирует синтез второй (50%-ная эффективная концентрация [ЕС50]=0,12 - 0,24 рМ) молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой (ЕС 50 = 0,4 - 1,3 рМ). Телбивудин - 5-трифосфат в концентрациях до 100 рМ не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 рМ не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а так же на содержание и функцию ДНК, и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.

Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против ВГВ. In vitro было установлено отсутствие у телбивудина активности в отношении других РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В ходе клинических исследований, оценка отсутствия у телбивудина активности в отношении ВИЧ инфекции не проводилась.

Было проведено изучение активности телбивудина в течение 208 недель, в исследование было включено 502 пациента (293 HBeAg-позитивных пациентов и 209 HBeAg-негативных пациентов). На 156 и 208 неделе лечения у большинства пациентов сохранялось содержание ДНК ВГВ ниже порога чувствительности (менее 300 копий/мл) и нормализированная активность аланинаминотрасферазы (АЛТ). Пациенты, у которых определялось содержание ДНК ВГВ ниже порога чувствительности на 24 неделе лечения, имеют более благоприятный прогноз к 156 и 208 неделе лечения.

Для пациентов, у которых содержание ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24 неделе лечения телбивудином, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение неопределяемой содержание ДНК ВГВ, нормального значения активности аланинаминотрансферазы с минимальным риском развития резистентности в течение 1 и 2 лет. Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 μМ и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких- либо других электрокардиографических параметров.

In vitro телбивудин не проявляет активности в отношении ламивудинрезистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) ВГВ. Телбивудин был активен в отношении наиболее распространенных адефовиррезистентных штаммов ВГВ (N236T, А181Т мутации).

В клинических исследованиях резистентность к телбивудину была в основном связана с rtM2041 мутацией (часто в комбинации с rtL180M и rtL80I/V мутациями, реже с rtV27A, rtL82M, rtV 173L, rtT 1841, и rtA200V мутациями).

Высокое содержание ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) и повышенная активность АЛТ плазмы крови на 24 неделе лечения телбивудином, являются предикторами возможного формирования резистентности на 104 неделе лечения. Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину или адефовиру.

Абсорбция и биодоступность У здоровых добровольцев через 1-4 часа (в среднем через 2 часа) после приема внутрь 600 мг препарата максимальная концентрация (С_mах) телбивудина в плазме крови в равновесном состоянии составляла 3.69± 1.25 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Для телбивудина площадь под кривой "концентрация время" (AUC) и минимальная концентрация в плазме крови составляли 26.10±7.2 мкг/ч/мл и 0.2-0.3 мкг/мл соответственно.

При применении препарата один раз в сутки равновесное состояние достигается через 5-7 дней с аккумуляцией приблизительно в 1.5 раза и предполагаемым периодом полувыведения 15 часов.

Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.

Распределение

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitroнизкое (около 3.3%).

Кажущийся объем распределения телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.

Метаболизм

Не было выявлено метаболитов телбивудина после применения ¹⁴С-телбивудина у человека.

Телбивудин не является субстратом, ингибитором, или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CY450).

Выведение

После достижения С_mах, снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с конечным периодом полувыведения (Т1/2) 40-49 часов.

Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение, в основном, путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы определяется в моче в течение 7 дней.

Не имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.

Дети

Фармакокинетические особенности применения препарата у детей не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика телбивудина при однократном приеме изучалась у пациентов, без ХГВ, с различной степенью нарушений функции почек (оценка по клиренсу креатинина). У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин), наблюдается повышение биодоступности (AUCo-inf) и снижение общего клиренса телбивудина. При применении телбивудина у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени следует увеличивать интервал между приемом.

Пациентам с терминальной стадией заболевания почек телбивудин следует принимать после проведения гемодиализа.

Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования препарата проводится в зависимости от значения клиренса креатинина. При регулярном гемодиализе коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетика телбивудина после однократного приема 600 мг изучалась у пациентов, без ХГВ, с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени.

По сравнению с пациентами с неизмененной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется изменения дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.

- Хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.

Повышенная чувствительность к телбивудину или любому вспомогательному веществу.

Себиво не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности.

Нарушение функции почек

Поскольку телбивудин выводится преимущественно почками, пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе, находящимся на гемодиализе, рекомендуется увеличение интервала приема препарата. Кроме того, при применении телбивудина с другими лекарственнымипрепаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентрации в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Пациенты после трансплантации печени Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов после трансплантации печени не установлена. Фармакокинетическиепараметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения препарата Себиво.

Пациенты пожилого возраста

Нет достаточного клинического опыта применения препарата Себиво у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Себиво у пациентов этой возрастной группы, учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у данной категории пациентов.

Данныеклинических исследований применения телбивудина при беременности очень ограничены. Исходя из доступных данных о применении телбивудина у беременных пациенток, инфицированных вирусом гепатита В (обзор литературы, постмаркетинговые сообщения, данные регистра беременных), не отмечено повышения частоты развития врожденных пороков развития, случаев самопроизвольного прерывания беременности, искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям, а также признаков эмбрио- или фетотоксичности. Препарат Себиво можно применять в период беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение телбивудина во втором и третьем триместрах беременности в сочетании с пассивной (специфический иммуноглобулин против гепатита В) и активной вакцинацией новорожденного при наличии высокого уровня виремии у матери при беременности снижало риск внутриутробной и перинатальной передачи вируса HBV от матери ребенку. Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.

Оценка безопасности применения Себиво была проведена более чем у 1500 человек, получавших телбивудин в дозе до 1800 мг в сутки. В сравнительных исследованиях у больных с гепатитом В (1367 пациентов) профили безопасности телбивудина в дозе 600 мг/сут и ламивудина в дозе 100 мг/сут были сопоставимы.

Телбивудин в целом хорошо переносился, нежелательные явления носили слабый или умеренный характер. Прекращение терапии Себиво по причине развития нежелательных явлений, клинического прогрессирования заболевания или отсутствия эффективности на протяжении первых 52 недель лечения наблюдались в 0,3% случаев.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом; возникающие "часто" (>1/100; <1/10), "иногда" (>1/1000; <1/100). В каждой группе реакции перечислены в порядке снижения клинической значимости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы Часто: слабое головокружение, головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Часто: повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы, тошнота. Со стороны печени

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Иногда: повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто: сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови;

К 52 неделе лечения повышение уровня КФК (степень ³Л) отмечалось у 7,5 % пациентов, принимавших телбивудин и у 3,1 % пациентов, принимавших ламивудин.

Средний уровень КФК был выше у пациентов, принимающих телбивудин. Однако с 53 недели лечения телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев повышение уровня КФК проходило бессимптомно. Обычно на фоне постоянной терапии отмечалось снижение концентрации КФК.

Иногда: артралгия, миалгия.

Общие нарушения:

Часто: утомляемость слабая (4%);

Иногда: утомляемость умеренная (0,3%), дискомфорт.

Обострения гепатита В после прекращения лечения

У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи острого обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет.

Хранить при температуре не выше 30° С

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.