Сунитиниб-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 12,5 мг:твердые желатиновые капсулы № 4, корпус желтого цвета, крышечка желтого цвета.

Дозировка 25 мг:твердые желатиновые капсулы № 3, корпус оранжевого цвета, крышечка оранжевого цвета.

Дозировка 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, корпус красно-коричневого цвета, крышечка красно-коричневого цвета.

Содержимое капсул - порошок или гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRαи PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и КIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК invivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RETили KIT), invitroи PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез invivo.

Всасывание

Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (С_mах) составляет 6-12 часов (Т_mах) после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет 95% и 90% соответственно без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения в тканях (Vd/F) составляет 2230 л.

Метаболизм

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4, фермент цитохрома Р450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины площади под кривой "концентрация-время" (AUC).

При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови составляет 62,9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Выведение

После однократного перорального приема период полувыведения (Т_1/2) сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 часов соответственно. Сунитиниб выводится в основном с калом (61%). Через почки выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов примерно 16% от введенной дозы сунитиниба. Общий клиренс при приеме внутрь достигает 34-62 л/час.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст, вес, клиренс креатинина, раса, пол или оценка согласно классификации Восточной объединенной группы онкологов (шкала ECOG) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику сунитиниба и его активного метаболита.

Масса тела и качество жизни:популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы сунитиниба в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.

Пол: имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30% ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Пациенты с нарушениями функции почек

После приема разовой дозы сунитиниба его концентрация в плазме крови пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Несмотря на то, что сунитиниб не выводится из организма пациентов гемодиализом, его концентрация в плазме крови у пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и находящихся на гемодиализе, оказалась на 47% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

После приема разовой дозы сунитиниба значения его концентрации в плазме крови пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью), пациентов, страдающих печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс Б по шкале Чайлд-Пью) и пациентов с нормальной функцией печени были одинаковы.

-Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;

-распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;

-распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;

-нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

-Повышенная чувствительность к сунитинибу или любому другому компоненту препарата;

-беременность и период грудного вскармливания;

-возраст до 18 лет (эффективность и безопасность сунитиниба не установлена);

-печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.

Сунитиниб следует с осторожностью применять пациентам с удлинением интервала QTв анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические лекарственные средства, или пациентам с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.

Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.

Применение сунитиниба при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин. Во время и в течение по крайней мере трех месяцев после прекращения терапии препаратом Сунитиниб-натив необходимо использовать надежные методы контрацепции.

По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой ламинированной печатной и пленки поливинилхлоридной.

По 28 или 30 капсул в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена.

По 4 контурные ячейковые упаковки, по 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.