Целекоксиб - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета (для дозировки 100 мг) или желтого цвета (для дозировки 200 мг). Содержимое капсул - гранулированный порошок или уплотненная масса, распадающаяся при легком нажатии стеклянной палочкой, белого или почти белого цвета.

Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg), в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE2 и 6-кето-PgF1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксана В2 и выведение с мочой 11- дегидротромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличения частоты случаев повышения артериального давления и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови примерно через 2-3 часа. С_mах в плазме крови после приема 200 мг - 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. С_mах и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения С_mах и AUCпроисходит менее пропорционально.

Распределение

Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97 %, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у пациентов с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, который ведет к уменьшению эффективности энзимов.

Выведение

Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 % и 27 % соответственно), менее 1 % принятой дозы - в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения (Т1/2) составляет 8-12 часов, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаются к 5-му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, C_max, Т1/2) составляет около 30 %. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях.

Влияние приема пищи

Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения С_mах примерно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20 %.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений С_mах, AUCцелекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.

Расовая принадлежность

У представителей негроидной расы AUCцелекоксиба примерно на 40 % выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны.

Пациенты с нарушением функции печени

Концентрация целекоксиба в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови может увеличиваться почти в 2 раза.

Пациенты с нарушением функции почек

У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/1,73 м², связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1,73 м², фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.

-Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;

-болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли);

-лечение первичной дисменореи.

-Гиперчувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;

-известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;

-полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе);

-период после проведения операции аортокоронарного шунтирования;

-активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, или желудочно-кишечное кровотечение;

-воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;

-хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA);

-клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;

-геморрагический инсульт;

-субарахноидальное кровоизлияние;

-тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения);

-тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (нет опыта применения);

-дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-беременность и период грудного вскармливания (см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

-возраст до 18 лет (нет опыта применения).

Беременность

Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения целекоксиба во время беременности не установлен, но не может быть исключен.

В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности или нарушения фертильности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб.

Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза простагландинов, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.

Период грудного вскармливания

Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. В исследованиях было показано, что целекоксиб выделяется в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов от целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целекоксиб для матери.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10;

частоот ≥ 1/100 до < 1/10;

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;

редкоот ≥ 1/10000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - анемия;

редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко - ангионевротический отек;

очень редко - буллезные высыпания (буллезный дерматит).

Психические нарушения:

часто - бессонница;

нечасто - беспокойство, сонливость;

редко - спутанность сознания (психоз).

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головокружение;

нечасто - повышение мышечного тонуса.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца и сосудов:

часто - периферические отеки, повышение артериального давления, включая утяжеление течения артериальной гипертензии;

нечасто - "приливы", ощущение сердцебиения, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей;

нечасто - фарингит, ринит.

Желудочно-кишечные нарушения:

часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота;

нечасто - заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит);

редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода;

очень редко - перфорация кишечника, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - повышение активности "печеночных" ферментов (в том числе аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - кожный зуд (в том числе генерализованный), кожная сыпь;

нечасто - крапивница, экхимозы;

редко - алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - инфекции мочевых путей.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

нечасто - гиперчувствительность, гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях:

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Психические нарушения: редко - галлюцинации;

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко - кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит.

Желудочно-кишечные нарушения: редко - желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит; очень редко - печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию печени"), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции фоточувствительности; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESSили синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию почек"), гипонатриемия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - нарушение менструального цикла; частота неизвестна* - снижение фертильности у женщин (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - боль в грудной клетке.

*Женщины, планирующие беременность, исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.