Золинза - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Всасывание

После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение площади под кривой "концентрация - время" (AUC), максимальной плазменной концентрации препарата (C_max и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации (C_max) составили 5,5 ± 1.8 мкмоль/лхчас, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно.

После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, C_max и медианы T_max составили 4,2 ±1,9 мкмоль/л*час, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления T_max на 2,5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.

При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, C_max и медианы T_max в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л ч, 1,2 ±0,53 мкмоль/л и 4 (0,5-14) ч соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15мг/кг и 150мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC_0-24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением.

Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).

Выведение

Вориностатпреимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О- глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3% от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 2,0 ч, а период полувыведения 4- анилино-4-оксобутановой кислоты примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетическиепараметры вориностата.

Дети

Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (>1,0=1,5) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы), средней (общий билирубин в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени, (даже при приеме сниженной дозы препарата).

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом из исследований исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

-Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

-Тяжелая степень печеночной недостаточности;

-Детский возраст до 18 лет;

-Беременность и кормление грудью.

-Умеренная степень печеночной недостаточности;

- Тромбоэмболии в анамнезе;

-Исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения);

-Диабет и риск развития диабета.

Не проводилось адекватно-контролируемых исследований препарата ЗОЛИНЗА® у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА®. Если необходимость в лечении препаратом ЗОЛИНЗА® возникает в период беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода. Отсутствуют данные о секреции препарата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов, и что ЗОЛИНЗА® может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА® не рекомендуется.

Безопасность препарата Золинза ® оценивалась у 111 пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали препарат в дозе 400 мг один раз в сутки. Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом препарата Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки могут быть объединены в 4 группы симптомокомплексов: симптомы со стороны органов желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).

Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением препаратом Золинза®, у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в сутки, указаны ниже.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: дисгевзия, головокружение,головная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость, озноб.

Часто: повышение температуры тела

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: периферические отеки.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органовгруднойклетки исредостения.

По 120 капсул во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.