Невирапин

Фармакодинамика

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Неконкурентно связываясь с обратной транскриптазой ВИЧ-1, блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы, инактивирует каталитический участок фермента и нарушает синтез вирусной ДНК. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу человека (α, β, γ или δ).

При монотерапии невирапином быстро возникают устойчивые штаммы вируса. В комбинации с зидовудином/диданозином уменьшает количество вирусов в сыворотке и увеличивает число CD4⁺-клеток.

Фармакокинетика

При приеме внутрь невирапин быстро абсорбируется. Абсолютная биодоступность при приеме однократной дозы составляет 91-93%. C_max в плазме крови достигается через 4 ч. Прием пищи, антацидов и других ЛС, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозина), на абсорбцию невирапина не влияет.

После в/в введения здоровым взрослым кажущийся объем распределения составляет 1,21±0.09 л/кг. Около 60% невирапина связывается с белками плазмы. Отношение концентраций в СМЖ/плазме кровисоставляет 0,45. Невирапин проникает через плаценту, а также обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P-450 (преимущественно семейства CYP3A) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы CYP. Аутоиндукция приводит к сокращению Т_1/2 с 45 ч (после однократного приема) до 25-30 ч (после многократного приема препарата).

Выводится преимущественно (до 90%, менее 3% - в неизмененном виде) почками в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, 10% выводится с калом.

Фармакокинетические параметры невирапина у ВИЧ-1-инфицированных не зависят от возраста (в возрастном диапазоне 19-68 лет) или этнической принадлежности. Значимых различий, связанных с полом, в концентрации невирапина в плазме после однократного и многократного приема не выявлено.

У детей от 9 мес до 14 лет, инфицированных ВИЧ-1, после однократного приема невирапина AUC и C_max повышались пропорционально увеличению дозы. После полной абсорбции невирапина его концентрация в плазме крови линейно снижалась, T_1/2 составил 30,6±10,2 ч. При многократном приеме клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов. Значения T_1/2 с возрастом менялись следующим образом: от 2 мес до 1 года - 32 ч, от 1 года до 4 лет - 21 ч, от 4 до 8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции, вызванной ВИЧ-1, у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

I.B20-B24.B24   Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Противопоказания

Гиперчувствительность.

С осторожностью

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку невирапин назначают внутрь однократно: матери - во время родов в дозе 200 мг, новорожденному - в дозе 2 мг/кг в течение 72 ч после рождения.

Невирапин проникает в материнское молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется избегать грудного вскармливания из-за риска инфицирования ребенка. Учитывая эти рекомендации, пациенткам, принимающим невирапин, кормление грудью должно быть запрещено.

Категория действия на плод по FDA - В/С

Способ применения и дозы

Взрослым и детям старше 16 лет (или с массой тела более 50 кг или площадью поверхности тела более 1,25 м²): внутрь, независимо от приема пищи по 200 мг/сут в первые 14 дней (вводный период), затем по 200 мг 2 раза/сут в комбинации с не менее чем двумя антиретровирусными ЛС.

Детям: в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 мг.

Пациенты, у которых во время 14-дневного вводного периода применения невирапина появилась сыпь, не должны увеличивать дозу препарата до ее полного исчезновения.

Пациенты, не получавшие невирапин более 7 дней, возобновляют лечение, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза/сут.

Побочные эффекты

Со стороны ЦНС: часто - повышенная утомляемость, головная боль, сонливость

Со стороны кожных покровов: очень часто - макулопапулезная эритематозная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом, нечасто - крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: гиперчувствительность, анафилаксия, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия, нечасто - артралгия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гепатит, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина; нечасто - желтуха в единичных случаях - тяжелые гепатотоксические реакции.

Со стороны системы кроветворения: часто - гранулоцитопения, нечасто - анемия

Прочие: лихорадка, миалгия.

Постмаркетинговый опыт: тяжелый гепатит, печеночная недостаточность, поражение почек.

Передозировка

Специфический антидот отсутствует. У пациентов отмечают слабость, головную боль, лихорадку, бессонницу, сыпь, узловатую эритему, легочные инфильтраты, рвоту, отеки, снижение массы тела. Все симптомы проходят после отмены препарата.

Взаимодействие

Невирапин как индуктор изоферментов CYP3A и CYP2B6 может снижать концентрацию ЛС, подвергающихся метаболизму с участием данных изоферментов.

Ненуклеозидные аналоги - не рекомендуется одновременный прием невирапина с эфавирензом (кумуляция токсичности, отсутствие аддитивного эффекта; снижение AUC, C_min и C_max эфавиренза, требуется увеличение его дозы),

Нуклеозидные аналоги - при одновременном приеме с диданозином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, зидуовудином коррекции дозы невирапина не требуется.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз - одновременный прием с любым из этих препаратов не требует коррекции дозы невирапина.

Пероральные гормональные контрацептивы - невирапин ускоряет их метаболизм, контрацептивный эффект снижается, следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Кетоконазол - одновременное применение не рекомендуется (снижается AUC и C_max кетоконазола и повышается концентрация невирапина).

Флуконазол - при одновременном применении возрастает риск усиления эффектов невирапина, необходимо соблюдать осторожность и наблюдать за пациентом.

Итраконазол - может потребоваться увеличение его дозы при одновременном применении с невирапином.

Кларитромицин - биодоступность снижается невирапином, повышается AUC и C_max менее активного метаболита, необходимо рассмотреть возможность назначение альтернативного препарата, так как активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

Антикоагулянты - в случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Рифампицин - одновременное применение не рекомендуется (значительное снижение AUC, C_min и C_max невирапина), следует заменить на рифабутин.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный - одновременное применение не рекомендуется (возможно уменьшение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к невирапину).

Метадон - невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и невирапин, отмечены случаи развития синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).