Невирапин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки капсуловидной формы от белого до почти белого цвета с гравировкой "NVR" на одной стороне и риской на другой стороне.

Невирапин не следует использовать в качестве монотерапии для лечения ВИЧ- инфекции или добавлять в качестве единственного препарата к существующей терапии вследствие быстрого развития устойчивости вируса, что характерно для других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Также при выборе антиретровирусных препаратов для использования в комбинации с невирапином, следует учитывать возможность развития перекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего невирапин, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.

Всасывание:

Невирапин хорошо всасывается (более 90 %) как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1 инфекцией. Абсолютная биодоступность после однократного приема 50 мг невирапина составляет 93±9 % для таблеток и 91±8 % для суспензии. Максимальная концентрация невирапина в плазме (Сmах = 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкМ)) - достигается в течение 4 часов после однократного приема одной таблетки 200 мг. После приема многократных доз Сmах невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/день. В равновесном состоянии Сmах составляет 5.74 мкг/мл (5,00-7,44), Cmin- 3,73 мкг/мл (3,20-5,08) при AUC109.0 ч*мкг/мл (96.0-143,5), что соответствует равновесной концентрации 4,5±1,9 мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина два раза в день.

Распределение:

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом pH. После внутривенного введения здоровым добровольцам объем распределения невирапина составлял 1,21±0,09 л/кг, что говорит о широком распределении невирапина в организме человека. Невирапин хорошо проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Около 60 % невирапина связывается с белками плазмы при концентрации в плазме 1-10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека составляют 45 % (± 5 %) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции, не связанной с белками плазмы.

Метаболизм и экскреция:

В исследованиях как invivo,так и invitroбыло показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома Р450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов.

Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 из семейства CYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. В исследовании баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приеме 200 мг два раза в день с последующим назначением 50 мг 14С- невирапина) примерно 91,4±10,5 % меченной изотопом дозы определялось в моче (81,3±11,1 %), указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1 ±1,5 %). Более 80 % 14С-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома Р450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путем биотрансформации и выведения невирапина у человека. Лишь небольшая фракция (<5 %) 14С-невирапина в моче (соответствует < 3 % дозы) выводилась в неизмененном состоянии. Было показано, что невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приеме в виде однократной дозы с последующим двух-четырех недельным приемом дозы 200-400 мг/день характеризуется увеличением его клиренса примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полураспада невирапина в плазме от 45 часов (однократный прием) до примерно 25-30 часов после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/день.

Почечная недостаточность:

Почечная недостаточность (легкой клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин, средней - клиренс креатинина 30-50 мл/мин или тяжелой степени тяжести - клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не приводила к значительному изменению фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, AUCневирапина снижалась на 43,5 % через неделю его приема. Также имело место накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме.

Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата.

Печеночная недостаточность:

Невирапин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс ( по классификации Чайлд-Пью). Основываясь па данных фармакокинетических исследований следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В но классификации Чайлд-Пью).

Пол, возраст:

У женщин клиренс невирапина был на 13,8 % меньше, чем у мужчин, но различие не является клинически значимым. Масса тела и индекс массы тела (ИМТ) не влияют на клиренс невирапина.

Считается, что фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов не меняется с возрастом (в диапазоне 19-68 лет) Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.

Пациенты детского возраста:

Клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста, что соответствовало увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м² два раза в день (после начального двухнедельного вводного периода приема дозы 150 мг/м² ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения минимальной концентрации невирапина в пределах 4-6 мкг/мл (как это планировалось на основании данных взрослых пациентов). Расчет площади поверхности тела производится по формуле Мостеллера (раздел "Способ применения и дозы").

Гиперчувствительность к активному компоненту или любому другому компоненту препарата.

Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакции гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата.

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы, до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы.

Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACTили АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Во время приема невирапина не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericumperforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта. Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира).

Пациенты с редкими наследственными нарушениями (Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция).

Детский возраст до 16 лет, вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного метра (для данной лекарственной формы).

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести.

Одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, интраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром.

У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузальный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.

Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении одной таблетки 200 мг однократно матерью во время родов.

Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III-го триместров (в соответствии с данными USAntiretroviralPregnancyRegistry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода.

Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1- инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось.

Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Применение при беременности:

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-инфицированных женщин период полувыведения невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг, удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ±1,5 л/ч) в зависимости от степени физиологического стресса во время родов.

Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ±0,19.

Период грудного вскармливания:

ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ.

Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильность:

В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных, наблюдалось снижение фертильности у крыс.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с терапией невирапином, были сыпь, аллергические реакции, изменения показателей функции печени, тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгии. Наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения.

Ниже приводятся нежелательные явления, вероятно, связанные с терапией невирапином, в соответствии с общепринятой классификацией частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая ангионевротический отек, крапивницу); нечасто - анафилактические реакции; редко аллергические реакции, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, в том числе серьезная или угрожающая жизни гепатотоксичность; нечасто - желтуха; редко фульминантный гепатит (в том числе с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; нечасто синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход), ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгии, артралгии; редко - рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдалась реакция со стороны кожи и печени)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровней функциональных печеночных проб (аланинаминотрансферазы, трансаминаз; аспартатаминотрансферазы; гамма-глутаматтрансферазы; печеночных ферментов; гипертрансаминаземия); нечасто - гипофосфатемия; повышение артериального давления.

Описание отдельных нежелательных реакций

По данным клинического исследования 1100.1090. из которого было получено большинство нежелательных реакций (0=28), у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3 %), чем у пациентов, получающих невирапин (2,5 %).

Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но нс были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом, на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718).

Повышение артериального давления и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина.

Показатели метаболизма:

Сообщалось о повышении веса, уровня липидов крови и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии.

В случае применения препарата Невирапин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании препарата Невирапин в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением препарата Невирапин невелика.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАР Г) могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.

Кожа и подкожно-жировая клетчатка:

Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими, как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими, как гепатит, эозинофилия. гранулоцитопения и дисфункция почек).

У пациентов, получающих Невирапин могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), общего билирубина и щелочной фосфатазы. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжелых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения.

Применение в педиатрии:

Данные по безопасности невирапин у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозин (ddl), или ZDV+ddl. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с невирапином, были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. В открытом клиническом исследовании (ACTG180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым препаратом, составила 13,5 %. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6 %. Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.

По 60 таблеток в контейнер из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полимерной навинчиваемой крышкой, снабженной механизмом для защиты от детей. На контейнер наклеивают самоклеящуюся этикетку. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.