Невирапин-ТЛ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Невирапин - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека l-roтипа (ВИЧ-1).

Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК- зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека 2-го типа (ВИЧ-1) и ДНК-полимеразы клеток эукариот (такие как ДНК-полимераза человека α, β, γ или δ).

Невирапин не должен применяться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин применяется в качестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ННИОТ.

При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается применять в комбинации с невирапином, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрестной устойчивости.

При отмене антиретровирусного режима терапии, содержащего невирапин, необходимо учитывать длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.

Всасывание

Невирапин хорошо всасывается (более 90%) как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией. Абсолютная биодоступность после однократного приема 50 мг невирапина составляет 93±9% для таблеток и 91 ±8% для суспензии.

Максимальная концентрация невирапина в плазме (С_max=2±0,4 мкг/мл (7,5 мкМ)) достигается в течение 4 ч после однократного приема одной таблетки 200 мг. После приема многократных доз С_max невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут.

В равновесном состоянии C_max невирапина составляет 5,74 мкг/мл (5,00-7,44), минимальная концентрация (C_min) - 3,73 мкг/мл (3,20-5,08) при значении площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) 109,0 ч-мкг/мл (96,0-143,5), что соответствует равновесной концентрации 4,5±1,9 мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина 2 раза в день.

Распределение

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После внутривенного введения здоровым добровольцам объем распределения невирапина составлял 1,21 ±0,09 л/кг, что говорит о широком распределении невирапина в организме человека.

Невирапин хорошо проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Около 60% невирапина связывается с белками плазмы крови при концентрации в плазме 1-10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека составляют 45% (±5 %) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции, не связанной с белками плазмы крови.

Метаболизм и экскреция

В исследованиях как invivo, так и invitroбыло показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома Р450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов.

Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 из семейства CYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. В исследовании баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приеме 200 мг 2 раза в день с последующим назначением 50 мг ¹⁴С-невирапина) примерно 91,4± 10,5% меченной изотопом дозы определялось в моче (81,3±11,1%), указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1±1,5%).

Более 80% ¹⁴С-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома Р450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путем биотрансформации и выведения невирапина у человека.

Лишь небольшая фракция (<5%) ¹⁴С-невирапина в моче (соответствует <3% дозы) выводилась в неизмененном виде.

Было показано, что невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приеме в виде однократной дозы с последующим 2-4-недельным приемом дозы 200-400 мг/сут. характеризуется увеличением его клиренса примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полураспада невирапина в плазме от 45 ч (однократный прием) до примерно 25-30 ч после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/сут.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность (легкой - клиренс креатинина 50-80 мл/мин, средней - клиренс креатинина 30-50 мл/мин или тяжелой степени тяжести - клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не приводила к значительному изменению фармакокинетики невирапина.

Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, AUCневирапина снижалась на 43,5% через неделю его приема. Также имело место накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме.

Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата.

Печеночная недостаточность

Невирапин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Исходя из данных фармакокинетических исследований, следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Пол, возраст

У женщин клиренс невирапина был на 13,8% меньше, чем у мужчин. Это различие не является клинически значимым.

Масса тела и индекс массы тела не влияют на клиренс невирапина.

Считается, что фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с возрастом не меняется (в диапазоне 19-68 лет).

Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.

Пациенты детского возраста

Клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста, что соответствовало увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м 2 раза в день (после начального 2-недельного вводного периода приема дозы 150 мг/м² ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения C_min невирапина в пределах 4-6 мкг/мл (как это планировалось на основании данных взрослых пациентов). Расчет площади поверхности тела производится по формуле Мостеллера (см. раздел "Способ применения и дозы").

-Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

-Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата.

-Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня, менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACTили АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

-Во время приема невирапина не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericumperforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта.

-Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира).

-Пациенты с редкими наследственными нарушениями (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция) не должны принимать препарат Невирапин-ТЛ, так как в максимальной рекомендуемой суточной дозе препарата содержится 1041 мг лактозы.

-Детский возраст до 16 лет, масса тела менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 м².

-Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести.

-Одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, итраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром.

У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузальный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.

Установлены безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, при применении одной таблетки 200 мг однократно матерью во время родов.

Данные, полученные у беременных женщин во время I, II и III триместров беременности (в соответствии с данными USAntiretroviralPregnancyRegistry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода. Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось.

Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Применение при беременности

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется (до 60-70 ч), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1±1,5 л/ч) в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата 200 мг превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84±0,19.

Период грудного вскармливания

ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ.

Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных наблюдалось снижение фертильности у крыс.

Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия.

По данным пострегистрационного наблюдения, наиболее серьезными нежелательными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией и такими системными симптомами, характеризующимися сыпью, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита. панкреатита, эозинофилии, гранулоцитопении и нарушение функции почек.

Первые 18 недель терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения.

Ниже приведена частота развития побочных явлений, связанных с приемом невирапина, в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу); нечасто - анафилактические реакции; редко - эозинофилия и системные проявления.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность); нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит (возможен летальный исход).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход), ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, миалгия; редко - рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровней функциональных печеночных проб (АЛТ, трансаминаз, ACT, гамма-глутамилтрансферазы (ГГT), печеночных ферментов, гипертрансаминаземия); нечасто - гипофосфатемия, повышение артериального давления.

Описание отдельных нежелательных реакций

По данным клинического исследования 1100.1090, из которого было получено большинство нежелательных реакций (n=28), у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3%), чем у пациентов, получающих невирапин (2,5%).

Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718).

Повышение артериального давления и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина.

Показатели метаболизма

Сообщалось о повышении массы тела, уровня липидов и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии.

В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы.

Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации, однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.

Кожа и подкожная жировая клетчатка

Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях.

Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек).

У пациентов, получавших невирапин, могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями.

Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации АЛТ, ACT, ГГТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации ГГТ.

Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом.

Наилучшим предиктором тяжелых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени.

Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения.

Применение в педиатрии

Данные по безопасности невирапина у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в комбинации с зидовудином (ZDV), или с диданозином (ddl), или с комбинацией ZDV+ ddl. Наиболее часто отмечавшиеся в сообщениях нежелательные явления, связанные с невирапином, были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей.

В открытом клиническом исследовании (ACTG180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым препаратом, составила 13,5%. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG 245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6%.

Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.