Фармакодинамика
Является гормоном желтого тела. Связываясь с цитозольными рецепторами клеток органов-мишеней, проникает в ядро, активирует ДНК и стимулирует синтез РНК.
Способствует переходу слизистой оболочки матки из пролиферативной (вызываемой фолликулостимулирующим гормоном - ФСГ) в секреторную фазу, создает необходимые условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки, снижает чувствительность матки к окситоцину и расслабляет ее мускулатуру (токолитический эффект). В малых дозах увеличивает, а в больших - подавляет продукцию гипоталамических факторов высвобождения ЛГ и ФСГ и, соответственно, биосинтез гонадотропных гормонов гипофиза, тормозит овуляцию. Стимулирует липопротеиновые липазы, увеличивает запасы жира, повышает уровни базального и индуцированного инсулина, утилизацию глюкозы, накопление в печени гликогена, выработку альдостерона, вызывает гипоазотемию и гиперазотурию.
В тканях молочной железы активирует рост секреторного отдела ацинусов молочных желез и индуцирует лактацию. Способствует развитию нормального эндометрия. Уменьшает проницаемость капилляров, снижает отек соединительнотканной стромы, зависимый от фазы менструального цикла, тормозит пролиферацию и митотическую активность эпителия протоков (при аппликации в виде геля).
Фармакокинетика
При приеме внутрь, интравагинальном (капсулы), п/к и в/м введении быстро абсорбируется. Биодоступность низкая (может быть повышена с помощью микронизации или использования липидных носителей). Прием пищи значительно повышает скорость абсорбции, не влияя на время достижения максимальной концентрации. Cmax при приеме внутрь достигается через 1-3 ч, при интравагинальной аппликации - через 2-6 ч. Связывание с белками - 96-99%, преимущественно с альбумином (50-54%) и транскортином (43-48%). В печени превращается, главным образом, в прегнандиол и прегнанолон, которые затем подвергаются конъюгации с образованием глюкуронидов и сульфатов. Выводится почками (50-60%) и с желчью (более 10%); метаболиты прогестерона, экскретирующиеся с желчью, выводятся с фекалиями и могут подвергаться энтерогепатической рециркуляции. Период полувыведения составляет несколько минут после всасывания и ограничивается скоростью абсорбции.
При аппликации на кожу в виде геля для наружного применения практически не всасывается и не попадает в системный кровоток.
Эффективность применения в виде вагинального геля показана при лечении вторичной аменореи, обусловленной недостатком прогестерона, а также в репродуктивных технологиях для восполнения недостатка прогестерона при донорстве яйцеклеток.
Показания
Дисфункциональные маточные кровотечения, метроррагия, аменорея, привычный выкидыш.
Капсулы: для приема внутрь - предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия; пременопауза, менопауза, в т.ч. преждевременная, постменопауза - в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в сочетании с эстрогенами; интравагинально - заместительная гормональная терапия при нефункционирующих яичниках в случае отсутствия прогестерона (донорство яйцеклеток), поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению, поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле, профилактика привычного и угрожающего выкидыша вследствие гестагенной недостаточности, эндокринное бесплодие, профилактика миомы матки, эндометриоз.
Раствор в масле: аменорея, олигоменорея, альгодисменорея (на почве гипогенитализма), ановуляторная метроррагия, эндокринное бесплодие (в т.ч. недостаточность желтого тела), угроза прерывания беременности, диагностика секреции эстрогенов.
Гель для наружного применения: мастодиния, мастопатия.
МКБ-10II.D10-D36.D25 Лейомиома матки
IV.E20-E35.E28 Дисфункция яичников
XIV.N60-N64.N60.1 Диффузная кистозная мастопатия
XIV.N60-N64.N64.4 Мастодиния
XIV.N60-N64.N64.8 Другие уточненные болезни молочной железы
XIV.N80-N98.N80 Эндометриоз
XIV.N80-N98.N91.2 Аменорея неуточненная
XIV.N80-N98.N91.5 Олигоменорея неуточненная
XIV.N80-N98.N92.1 Обильные и частые менструации при нерегулярном цикле
XIV.N80-N98.N94.3 Синдром предменструального напряжения
XIV.N80-N98.N94.6 Дисменорея неуточненная
XIV.N80-N98.N94.8 Другие уточненные состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом
XIV.N80-N98.N95 Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде
XIV.N80-N98.N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины
XIV.N80-N98.N96 Привычный выкидыш
XIV.N80-N98.N97 Женское бесплодие
XV.O20-O29.O20.0 Угрожающий аборт
XXI.Z30-Z39.Z31.1 Искусственное оплодотворение
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Капсулы: выраженные нарушения функции печени, склонность к тромбозам, острые формы флебита или тромбоэмболических заболеваний, острое нарушение мозгового кровообращения, вагинальные кровотечения неустановленного генеза, неполный аборт, порфирия.
Раствор в масле: рак молочной железы и половых органов (для монотерапии), выраженные нарушения функции печени, беременность (II и III триместр), склонность к тромбозам, острые формы флебита или тромбоэмболических заболеваний, вагинальные кровотечения неустановленного генеза, несостоявшийся выкидыш, порфирия .
Период грудного вскармливания.
С осторожностью
Капсулы: заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. артериальная гипертензия, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, выраженные нарушения функции почек; заболевания ЦНС, в т.ч. депрессия, эпилепсия, мигрень; сахарный диабет; гипрелипопротеинемии.
Раствор в масле: заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. артериальная гипертензия, бронхиальная астма, выраженные нарушения функции почек, заболевания ЦНС, в т.ч. депрессия, эпилепсия, мигрень; сахарный диабет, внематочная беременность.
Во время лечения ослабляется концентрация внимания (необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций).
Беременность и лактация
Рекомендации FDA категории D.
В случаях крайней необходимости возможно применение прогестерона при беременности при установленной недостаточности гормонов желтого тела. Применение препарата в поздний период беременности не рекомендован.
Прогестерон не применяют у женщин, планирующих беременность в ближайшее время.
Проникает в грудное молоко и в зависимости от типа и дозы повышает, снижает или не изменяет качество и количество молока. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Режим дозирования индивидуальный. Доза, частота и продолжительность лечения определяются по схеме в зависимости от показаний и клинической ситуации.Прогестагенный эффект 20-25 мг прогестерона при внутримышечном введении эквивалентен интравагинальному введению (в виде суппозитория) 100 мг прогестерона.Вторичная аменорея (обусловленная гормональным дисбалансом, при отсутствии органической патологии).Внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки (вечером) в течение 10 дней.Внутримышечно по 5-10 мг/сут в течение 6-10 последовательных дней.Внутримышечно однократно в дозе 100-150 мг.Внутримышечно взрослым высшая разовая доза 0,025 г (2,5 мл 1% или 1 мл 2,5 % р-ра).Интравагинально (в виде вагинального геля) в дозе 45 мг (один аппликатор 4% геля) через день в 6 приемов. Можно повышать дозу до 90 мг (один аппликатор 8% геля) через день до 6 введений (8% вагинальный гель используют только при неэффективности 4% геля).При полноценной активности яичников или предшествующем лечении эстрогенами в течение 2 нед до введения прогестерона кровотечение отмены развивается в течение 48-72 ч после последней инъекции. При возникновении менструального кровотечения на фоне лечения применение прогестерона прекращают. После этого может развиться спонтанная нормальная менструация.Повышение дозы до 90 мг посредством использования 4% вагинального геля не обеспечивает необходимую абсорбцию вещества: необходимо применение 8% геля.При вторичной аменорее 4 и 8% вагинальный гель прогестерона чаще вызывает прогестагенные изменения у 92 и 100% пациенток соответственно и возникновение кровотечений отмены у 81 и 82% пациенток соответственно при отсутствии серьезных побочных эффектов и связанной с ними необходимости отмены лечения (2%).Дисфункциональные маточные кровотечения (при парентеральном применении).Внутримышечно по 5-10 мг/сут (15 мг/сут) в течение 6-8 последовательных дней.Внутрь по 400 мг/сут в течение 10 дней.Кровотечение должно прекратиться в течение 6 дней. При комбинировании с эстрогенами лечение прогестероном начинают через 2 нед после их приема. При развитии менструации на фоне лечения применение прогестерона прекращают.Индукция менструации (при парентеральном применении): до назначения прогестина необходима адекватная стимуляция секреторной фазы эндометрия эстрогенами. Кровотечение отмены у женщин с интактной маткой обычно развивается в течение 3-7 дней после отмены прогестина.Внутримышечно по 5-10 мг/сут в течение 5-10 последовательных дней, прекращая за 2 дня до ожидаемой менструации.Внутрь в дозе 400 мг/сут в течение 10 дней.Интравагинально (в виде геля) в дозе 45 мг через день, в 15-25-й день менструального цикла.Репродуктивные технологии: поддержание лютеиновой фазы у женщин.Интравагинально (в виде геля) в дозе 90 мг (один аппликатор 8% геля) 1 раз в сутки. При фертилизации in vitro лечение начинают в течение 24 ч после переноса эмбриона и продолжают в течение 30 дней. При наступлении беременности продолжают терапию до достижения автономности плаценты (10-12-я неделя беременности).Частичная или полная овариальная недостаточность: интравагинально (в виде геля) в дозе 90 мг (один аппликатор 8% геля) 2 раза в сутки до переноса донорского овоцита; при наступлении беременности продолжают лечение до достижения автономности плаценты (10-12-я неделя беременности).При донорстве яйцеклеток (на фоне эстрогенной терапии): интравагинально (в виде капсул) в дозе 100 мг/сут на 13-й и 14-й дни цикла, затем - по 100 мг 2 раза в сутки с 15-го по 25-й день цикла. С 26-го дня и в случае определения беременности дозу увеличивают на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимальной (600 мг в 3 приема на протяжении 60 дней).Для поддержания лютеиновой фазы во время проведения цикла экстракорпорального оплодотворения: интравагинально (в виде капсул) по 400-600 мг/сут, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина и до 12-й недели беременности.Интравагинально (в виде суппозиториев) по 25-100 мг 1-2 раза в сутки, начиная за несколько дней до овуляции. При наступлении беременности лечение продолжают до 11-й недели.Недостаточность желтого тела (поддержание лютеиновой фазы у женщин).Внутримышечно не менее 12,5 мг/сут, начиная за несколько дней до овуляции. Длительность лечения - около 2 нед, но при необходимости продолжают терапию до 11-й недели гестации.Интравагинально (в виде геля) в дозе 90 мг (один аппликатор 8% геля) 1 раз в сутки. При наступлении беременности продолжают лечение до достижения автономности плаценты (10-12-я неделя гестации).Интравагинально (в виде капсул) по 200-300 мг/сут, начиная с 17-го дня менструального цикла в течение 10 дней. При задержке менструации и наступлении беременности лечение необходимо продолжать.Интравагинально (в виде суппозиториев) в дозе 25-100 мг 1-2 раза в сутки, начиная за несколько дней до овуляции. При наступлении беременности лечение продолжают до 11-й недели гестации.При недостаточности желтого тела интравагинальное применение микронизированного прогестерона в I триместре беременности превосходит его в/м введение по вероятности продолжения беременности (30,5 против 19,1%; р ‹0,05).Оценка эндогенной продукции эстрогенов: при парентеральном применении - диагностика менопаузы с помощью измерения концентрации эстрогенов при отсутствии менструации после отмены прогестина. Стандартный метод верификации менопаузы - измерение содержания гонадотропинов в крови.Внутримышечно однократно в дозе 100 мг.Профилактика гиперплазии эндометрия у пациенток в постменопаузе, которые получают эстрогены в виде гормонозаместительной терапии.Внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 14 дней (с 8-го по 21-й день 28-дневного цикла или с 12-го по 25-й день 30-дневного цикла).Интравагинально (в виде геля) в дозе 45 мг через день в течение 12 дней 28-дневного цикла.Дозу корректируют исходя из достижения желаемого ответа матки (регулярные кровотечения отмены или аменорея). Во многих режимах терапии в последние 5-7 дней каждого месяца гормоны не принимают вообще.Преждевременная менопауза.Профилактика привычного и угрожающего выкидыша, обусловленного гестагенной недостаточностью желтого тела.Интравагинально (в виде капсул) по 100-200 мг 2 раза в сутки ежедневно (до 12-й недели беременности).Внутримышечно в дозе 10-25 мг ежедневно или через день до полного исчезновения симптомов возможного выкидыша. При привычном аборте лечение продолжают до 4-го месяца беременности.Внутримышечно в дозе 25-100 мг ежедневно, начиная с 15-го дня и продолжая до 8-16-й недели беременности.Интравагинально (в виде геля) по 90 мг/сут, продолжая в течение 30 дней после лабораторного подтверждения беременности.Угроза прерывания беременности: нет доказательств эффективности применения прогестинов при угрожающем аборте, за исключением введения прогестерона больным с его дефицитом.Интравагинально (в виде капсул) по 100-200 мг 2 раза в сутки ежедневно до 12-й недели беременности.Внутримышечно в дозе 10-25 мг ежедневно или через день до полного исчезновения симптомов возможного выкидыша. При привычном аборте лечение продолжают до 4-го месяца беременности.При угрозе прерывания беременности, обусловленной недостаточностью желтого тела, применение прогестерона (в виде 8% вагинального геля) в течение 5 дней достоверно снижает по сравнению с плацебо выраженность болей, частоту сокращений матки (p ‹0,005) и вероятность выкидыша в течение 60 сут (р ‹0,05).Профилактика миомы матки.Эндометриоз.Олигоменорея и альгодисменорея, обусловленные гипогенитализмом.Внутрь в дозе 200-300 мг в течение 10 дней (с 17-го по 26-й день цикла).Гипогенитализм и аменорея: после применения эстрогенов - в/м в дозе 5 мг ежедневно или по 10 мг через день в течение 6-8 дней.Альгодисменорея: лечение начинают за 6-8 дней до менструации. Препарат вводят в/м в дозе 5-10 мг ежедневно в течение 6-8 дней. При альгодисменорее, вызванной недоразвитием матки, сочетают с эстрогенами из расчета по 10 тыс. ЕД через день в течение 2-3 нед, затем в течение 6 дней вводят прогестерон.Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы, мастодиния.Внутрь в дозе 200-300 мг в течение 10 дней (с 17-го по 26-й день цикла).Наружно (в виде геля). Одну дозу геля (2,5 г) 2 раза в сутки наносят на кожу молочной железы до полного впитывания (в том числе в дни менструации).Применение у детейЭффективность и безопасность не изучены. Есть описание тяжелых побочных эффектов у детей, случайно употребивших высокие дозы оральных контрацептивов.Побочные эффекты
Капсулы: сонливость, преходящее головокружение (через 1-3 ч после приема), расстройства менструального цикла (сокращение, промежуточное кровотечение).
Раствор в масле
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тромбоэмболия (в т.ч. легочной артерии и сосудов головного мозга), тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки.
Со стороны обмена веществ: отеки.
Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, желтуха; редко (при длительном применении) - тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в животе, калькулезный холецистит, холестатический гепатит.
Со стороны эндокринной системы: редко (при длительном применении) - снижение либидо, увеличение массы тела; увеличение, боль и напряжение в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, галакторея, гирсутизм, расстройства менструального цикла (сокращение, промежуточное кровотечение).
Со стороны ЦНС: редко (при длительном применении) - головная боль, сонливость, депрессия, апатия, дисфория.
Прочие: нарушение зрения, изменение массы тела, алопеция, болезненность в месте введения, аллергические реакции.
Передозировка
Не описана. Лечение симптоматическое.Взаимодействие
Гризеофульвин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал - повышают концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, в плазме крови, значительно снижая концентрацию свободных прогестинов и ослабляя их эффект. Следует соблюдать осторожность при комбинировании с контрацептивами.
Индукторы ферментов печени (карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал) - стимулируют метаболизм прогестинов и снижают их эффект.
Гипогликемические препараты - прогестерон изменяет концентрацию глюкозы в плазме крови; может потребоваться коррекция дозы гипогликемического препарата.
Циклоспорин - может ингибировать метаболизм, увеличивать концентрацию прогестерона в плазме и риск токсичности.
Прогестерон уменьшает лактогенный эффект окситоцина.
Прогестерон ослабляет действие лекарственных средств, которые стимулируют гладкие мышцы матки, анаболических стероидов, гонадотропных гормонов передней доли гипофиза.
Не рекомендуется применять вместе с другими интравагинальными средствами.