Лекарственная форма
капсулыСостав
Действующее вещество: рибавирин 200,0 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50,0 мг, лактозы моногидрат 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6.0 мг, магния стеарат 4.0 мг.
Оболочка капсулы: титана диоксид 2,24/2,66 мг*. желатин 74,76/73.34 мг*
Состав чернил для нанесения надписи на оболочку капсул: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, голубой алюминиевый лак на основе индигокармина.
* - в зависимости от поставщика капсул (Capsugelили Shionogi)
Описание
Твердые желатиновые капсулы размера №1, состоящие из корпуса и крышечки матово-белого цвета. На корпусе голубыми чернилами нанесено "200 mg" и голубая полоска, а на крышечке - буквы "SP" и голубая полоска. Капсулы содержат порошок белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство.Фармакодинамика
Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных invitroв отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита C (BГС), или подавления репликации ВГС ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации
ВГС (РНК вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b пациентов с гепатитом Cболее эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероиом альфа-2b.
Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероиом альфа-2b проявляет противовирусное действие, в частности, против ВГС, неизвестен.
Фармакокинетика
Всасывание
Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тmax=1,5 ч). после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью: лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом "первичного прохождения" через печень. Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой "концентрация - время" (AUCtf) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Распределение
Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеотидного переносчика типа es(нитробензилгиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60:1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.
Метаболизм
Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимым фосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, включающими дерибозилироваиие и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин иего метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками.
Выведение
При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови: соотношение AUC12ч, при многократном и однократном приеме равно 6: 1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч. что, по-видимому, отражает его замедленное выведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови.
Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.
Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUCtfи Cmaxувеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине замедленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения pH. Клиническая значимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна. В клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.
Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина > 90 мл/мин) изменяется, а именно наблюдается увеличение AUCи максимальной концентрации рибавирина в крови (Cmax). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (классы А, В или Cпо классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.
Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше 65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина. Основным фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек. Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови по данным четырех клинических исследований. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариантами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс был на 20% выше, чем у женщин. Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте с тарше 40 лет. Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учитываемой данной моделью. Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых.
Показания
Тройная терапия:
Лечение хронического вирусного гепатита C(генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.
Двойная терапия:
Лечение хронического вирусного гепатита Cу взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Препарат Ребетол® в качестве монотерапии не применяется.
-двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита Cв комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.
Дети от 3 до 18лет
-двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита Cв комбинации с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А) или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее нс проводилось.
При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел "Особые указания").
Пациенты,ранее получавшие терапию
Взрослые
-тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита C(генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов c компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;
-двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита Cв комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгэтилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;
-двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита Cу взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности AЛTк концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.
При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.
Противопоказания
Противопоказания:- гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата; беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
-детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг;
-тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению (см. раздел "Особые указания");
-выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лег);
-хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;
-тяжелые нарушения функции печени (классы В или Cпо классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;
-гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
-цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью >6);
-заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;
-аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;
-редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
-пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями.
С осторожностью
-заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);
-тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);
-сахарный диабет с кетоацидотической комой;
-нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;
-комбинированное лечение с использованием BAAPT(высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза);
-выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых).
Беременность и лактация
Беременность
Во время беременности применение препарата Ребетол®противопоказано.
Фертильность
Доклинические данные:
-Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез.
-Тератогенность: в проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека.
-Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.
Женщины детородного возраста/контрацепция женщин и мужчин
Пациенты женского пола: препарат Ребетол® противопоказан для применения у беременных (см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Ребетол® не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод.
Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины: необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерш пациентов-мужчин, принимающих препарат Ребетол®. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно. при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее, пациенты-мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Ребетол® и в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше.
Период грудного вскармливании
Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении грудью перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы 200 мг.Упаковка
По 20 капсул в блистере, изготовленном из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N011755/01