Циклоспорин Гексал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, бесцветный или желтоватый вязкий раствор, не содержащий посторонних частиц, с запахом этанола.

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.

Циклоспорин является селективным иммунодепрессантом, ингибирующим активацию кальцийневрина лимфоцитов и блокирующий клеточный цикл развития лимфоцитов в фазе G₀ или G₁. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких, а также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ), а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител.

Циклоспорин успешно применяется как у HCV-инфицированных, так и не у инфицированных гепатитом С пациентов с пересадкой печени. Положительный эффект применения циклоспорина также подтвержден для многих аутоимунных состояний.

При приеме препарата отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетических параметров при применении во всех диапазонах доз и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина. Околосуточные биоритмы пациента оказывают незначительное влияние на фармакокинетические параметры препарата.

Вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента низкая (10-22% у пациента с трансплантацией почек), более выражена корреляция между биодоступностью и концентрацией.

Всасывание

После перорального применения препарата отмечается быстрое всасывание циклоспорина, время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5-3,5 часа. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии желудочно-кишечного тракта (диарее, рвоте, паралитической кишечной непроходимости). Биодоступность - 30- 60%, увеличивается при повышении дозы и длительности лечения.

Распределение

Распределяется большей частью вне кровяного русла, с величиной объема распределения 3,5 л/кг. Распределение в крови зависит от концентрации циклоспорина: в среднем 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. При высокой концентрации препарата увеличивается содержание циклоспорина в лейкоцитах и эритроцитах. Связь с белками плазмы 90%. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации в печени системой цитохрома Р-450 ЗА (изофермент CYP3A4), в меньшей степени, в желудочно-кишечном тракте и почках, с образованием примерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование и N-деметилирование. Активность этих метаболитов не более 10% активности исходного вещества.

Выведение

Препарат выводится преимущественно с желчью. 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой, 0,1% в неизмененном виде.

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, зависят от применяемого метода исследования и контингента пациентов. Конечный период полувыведения составляет около 6,3 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией почек

Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата. У пациентов с пересаженной почкой конечный период полувыведения 2-25 часов (в среднем 11 часов)

Пациенты с нарушенной функцией печени

У пациентов с нарушенной функцией печени отмечается замедление выведения циклоспорина из организма. При тяжелых нарушениях конечный период полувыведения увеличивается до 20,4 ч.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные по абсорбции препарата у пожилых пациентов отсутствуют. Распределение циклоспорина сходно с таковым у пациентов в возрасте менее 65 лет.

Пациенты в возрасте младше 18 лет

В среднем у пациентов младше 18 лет отмечается более быстрое выведение циклоспорина из организма по сравнению с взрослыми, поэтому у данной категории пациентов для достижения необходимой плазменной концентрации циклоспорина возможно применение более высоких доз препарата.

Трансплантология

Трансплантация солидных органов

• Предупреждение отторжения аллотрансплантов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

• предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• предупреждение и лечение болезни "трансплантат против хозяина" (БТПХ).

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

• Активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза неинфекционной этиологии, когда предыдущая терапия не эффективна или приводит к тяжелым нежелательным явлениям;
• увеит Бехчета (с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку).

Псориаз

• Псориаз в наиболее тяжелых формах, когда традиционная системная терапия недостаточно эффективна.

Нефротический синдром

• Стероидзависимый и стероидрезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит, когда предыдущее лечение цитостатиками не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов, при значениях показателей функции почек не менее 50% от нормы.
• Циклоспорин Гексал можно использовать для индукции и поддержания ремиссии. Также он может использоваться для поддержания ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами и для того, чтобы обеспечить возможность их отмены.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита, когда предыдущее лечение, включая базисные препараты, не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых нежелательных явлений.

Атопический дерматит

Тяжелые резистентные формы персистирующего атопического дерматита, когда предыдущее лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых нежелательных явлений, требующих системной терапии.

Все показания

-Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата;

-грудное вскармливание.

Для всех показаний, не связанных с трансплантацией

-нарушения функции почек (за исключением нефротического синдрома с умеренными нарушениями функции почек);

-неконтролируемая артериальная гипертензия;

-инфекционные заболевания, резистентные к соответствующей терапии;

-злокачественные новообразования, предраковые заболевания кожи.

Дополнительно для лечения псориаза

-выраженное нарушение функции печени;

-лечение в течение длительного времени метотрексатом;

- одновременная псорален-ультрафиолетовая терапия, терапия ультрафиолетом.

Дополнительно для лечения атопического дерматита

- псорален-ультрафиолетовая терапия, терапия ультрафиолетом.

С осторожностью следует применять препарат при ветряной оспе (в настоящее время или недавно перенесенной, включая недавний контакт с больным), Varicellazoster(риск генерализации процесса) и других вирусных заболеваниях, при заболеваниях печени и/или почек, алкоголизме, эпилепсии, черепно-мозговой травме, заболеваниях головного мозга, гиперкалиемии, гиперурикемии, артериальной гипертензии, синдроме мальабсорбции, у пациентов детского и пожилого возраста.

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию.

Опыт применения препарата Циклоспорин Гексал у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск наступления преждевременных родов (при сроке беременности до 37 недель).

Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует отказаться от грудного вскармливания.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны мочеполовой системы

очень часто: нарушение функции почек (см. "Особые указания");

редко: нарушение менструального цикла;

частота неизвестна: гинекомастия, при длительном применении у некоторых пациентов могут развиться структурные изменения в почках: например, интерстициальный фиброз с клубочковой атрофией, артериолярный гиалиноз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

очень часто: повышение артериального давления;

часто: "приливы" крови к лицу;

Со стороны нервной системы

очень часто: тремор, головная боль; часто: усталость, парестезии, судороги;

частота неизвестна: моторная полинейропатия, гиперестезия, периферическая нейропатия, энцефалопатия (включая синдром обратимой задней энцефалопатии), дезориентация, заторможенность, психомоторное возбуждение, беспокойство, нарушение сна, нарушения зрения, нарушение сознания, парез, нарушение координации движений, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, кортикальная слепота, кома, мигрень.

Со стороны пищеварительной системы

очень часто: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен;

часто: снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина в плазме крови), язва желудка;

частота неизвестна: острый панкреатит, холестаз, желтуха, гепатит и печеночная недостаточность (включая летальный исход).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

частота неизвестна: мышечные спазмы, миалгии, мышечная слабость, миопатия.

Со стороны органов кроветворения

часто: лейкопения;

частота неизвестна: тромбоцитопения, тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопеническая пурпура, анемия.

Со стороны кожных покровов

очень часто: гирсутизм;

часто: сыпь, акне;

частота неизвестна: гипертрихоз.

Лабораторные показатели

частота неизвестна: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны иммунной системы

редко: лимфопролиферативные заболевания после трансплантации - лимфома, злокачественные заболевания (особенно кожи).

Прочее

часто: повышение температуры тела, отеки;

частота неизвестна: усталость, повышение массы тела, локальная и генерализованная инфекция (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарные инвазии (возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний или реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JCвирусом, в ряде случаев с летальным исходом).

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы, и обратимы при уменьшении дозы.

4 года.

Открытые флаконы можно использовать в течение 2 месяцев.

Не принимать по истечении указанного на упаковке срока годности.