Дарбинес - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Противоопухолевый препарат, содержащий флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклегочно фосфорилируегся дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Исследования invitroпоказали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменений гематокрита являются дозозависимыми.

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация (С_mах) (20-30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 часа.

Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC), снижает Т_mах (время достижения максимальной концентрации) и С_mах, не изменяет период полувыведения.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина, в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата.

Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основных) внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

Связь с белками плазмы крови незначительная. Биодоступность составляет 50-65%.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При хронической почечной недостаточности клиренс 2-фтор-ара-А снижается.

-В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (в качестве терапии 1-ой линии). Терапия флударабином в качестве терапии Пой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binetили стадиях III/IVпо классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binetили стадиях I/IIпо классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.

-В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).

-Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

-Фолликулярные В-клеточные лимфомы.

-Лимфомы из клеток мантийной зоны.

-Нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

-Декомпенсированная гемолитическая анемия.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Повышенная чувствительность к флударабину и/или другим компонентам препарата.

-Детский возраст (эффективность и безопасность применения флударабина у детей не установлены).

Флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным пациентам, особенно с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), с печеночной недостаточностью, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам старше 75 лет.

Также с осторожностью флударабин следует назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу).

Беременность

Применение флударабина противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать зачатия и использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии флударабином.

Период грудного вскармливания

Не следует начинать грудное вскармливание во время терапии флударабином. При необходимости применения флударабина женщины, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание.

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.