Флудара - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Белый лиофилизированный порошок.

Препарат Флудара® содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Исследования invitroпоказали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связывание с белками плазмы крови незначительное.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

После однократной внутривенной инфузии пациентам с ХЛЛ 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин максимальная концентрация (С_max) в плазме крови 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль/л и достигается к окончании инфузии. Определения соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию со средней величиной С_max, равной 4,4-4,8 мкмоль/л к моменту окончания инфузии. В течение 5- дневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличивались в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с периодом полувыведения (Т_1/2) начальной фазы 5 мин, Т1/2 промежуточной фазы 1-2 ч и Т_1/2 терминальной фазы - около 20 ч. Изучение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м² (2,4±1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения - 83±55 л/м² (2,4±1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После в/в введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как Т_1/2, плазменный клиренс и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60 % введенной внутривенно дозы).

У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

- В-клеточный хронический лимфолейкоз (в качестве терапии первой линии). Терапия препаратом Флудара® в качестве терапии первой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binetили стадии III/IVпо классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binetили стадиях I/IIпо классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания;

- В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты);

- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (для лечения пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после лечения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).

-Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;

-нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);

-декомпенсированная гемолитическая анемия;

-беременность (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

-период грудного вскармливания;

-детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных по эффективности и безопасности).

Препарат Флудара® следует применять с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза:

-у пациентов в ослабленном состоянии (особенно, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга [тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения], пациентов с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе);

-у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет;

-у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин);

-у пациентов с печеночной недостаточностью.

Беременность

Применение препарата Флудара® противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать зачатия и использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом Флудара®.

Период грудного вскармливания

Не следует начинать грудное вскармливание во время терапии препаратом Флудара®. При необходимости применения препарата женщины, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание.

Частота нежелательных реакций указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата Флудара®, в соответствии с классификацией, рекомендованной Всемирной Организацией Здравоохранения: очень часто (≥10%), часто (<10% - ≥1%), нечасто (<1% - ≥0,1%), редко (<0,1% - ≥0,01%), частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития побочного действия).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусом Herpes zoster, вирусом Эпштейна-Барр, а также прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко-лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом, связанные с предварительным, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими средствами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру, пемфигус, синдром Эванса, приобретенную гемофилию).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - стоматит; нечасто - отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - синдром лизиса опухоли (в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - ажитация, судороги, кома.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва, слепота.

Нарушения со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - легочная токсичность (включая одышку, легочный фиброз, пневмонит).

Нарушения со стороны сердца: редко - сердечная недостаточность, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто -желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; редко - рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Общие расстройства: очень часто - повышение температуры тела,

повышенная утомляемость, слабость; часто - озноб, недомогание, отеки, мукозиты.

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.