Лекарственная форма
трансдермальная терапевтическая системаСостав
1 трансдермальная терапевтическая система (ТТС) содержит:
действующее вещество: ривастигмин 27,000 мг;
вспомогательные вещества: акриловой кислоты сополимер 44,910 мг, метилметакрилата и бутилметакрилата сополимер 18,000 мг, D, L-α-токоферол 0,090 мг;
клеящий слой: силиконовый сополимер 44,505 мг, диметикон (силиконовое масло 12,500 cSt) 0,450 мг, D,L-α-токоферол 0,045 мг;
полимерные пленки: подложка из полиэтилентерефталата, 23 мкм 15 см2; защитная фторполимерная полиэтилентерефталатная пленка, 75 мкм 29,16 см2.
Дозировка 13,3 мг/24 ч содержит 27 мг ривастигмина в 15 см2 ТТС, из которой через 24 часа высвобождается около 13,3 мг ривастигмина.
Описание
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая. На подложке ТТС надпечатка "CNFU".
Фармакотерапевтическая группа
Холинэстеразы ингибиторФармакодинамика
Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи.
Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера. Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.
У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина перорально в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов.
Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3,6 часа.
У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг два раза в сутки (максимальная доза).
Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ у 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших ривастигмин перорально, было сходно с ингибированием активности ацетилхолинэстеразы. Доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный аффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).
Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при атом, именно ингибирование бутирилхолинастеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.
Применение трансдермальной терапевтической системы (ТТС) Экселон® у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС), MiniMentalStateExamination, MMSE) и тяжелой деменцией альцгеймеровского типа приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), функционального статуса и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика
Абсорбция
Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон® происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0,5-1 ч. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения Сmах концентрация в плазме крови медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон®.
Равновесная концентрация ривастигмина в плазме крови после замены использованной ТТС Экселон® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон® не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экеслон®, в диапазоне доз от 4,6 мг/24 часа до 13,3 мг/24 часа. Несмотря на то, что экспозиция (Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, се повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон®.
При увеличении дозировки от ТТСС Экселон® с 4,6 мг/24 ч до 9,5 мг/24 ч отмечалось повышение Сmах и AUCривастигмина в 2,6 раз, при повышении до 13,3 мг/24 ч - в 4,9 раз.
Относительная разница между максимальной и минимальной концентрациями ривастигмина (индекс колебания, ИК) ((Cmax-Cmin)/Cavg)) при применении ТТС Экселон® составляла 0,58 для дозировки 4,6 мг/24 ч, 0,77 для дозировки 9,5 мг/24 ч, 0,72 для дозировки 13,3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3,96 для дозировки 6 мг/сутки и 4,15 для дозировки 12 мг/сутки).
Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 часов из ТТС Экселон® (доза в мг на 24 часа), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 часов).
Экселон® ТТС 9,5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон® внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день).
При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон® и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельность Сmах и AUC0-24чривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон® и 74% и 103% для капсул, соответственно.
При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Сmах и AUC0-24чривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была так же значительно ниже для ТТС Экселон® по сравнению с капсулами для приема внутрь: 45% и 43% для трансдермальной терапевтической системы и 71% и 73% для капсул, соответственно.
У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина и метаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.
Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон® в течение 24-часового периода аппликации - на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон® на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо, AUC∞снижался на примерно на 20-30% при наклеивании на область живота и бедра.
Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того, что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон®была выше, чем в первые сутки.
Распределение
Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около 40%), легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения составляет 1,8-2,7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизирустся с периодом полувыведения из плазмы крови (Т1/2) около 3.4 ч после удаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (Hip-Hopкинетика), что объясняет увеличение (Т1/2) после использования ТТС Экселон® (3,4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (1,4 и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), который invitroпродемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%).
Основываясь на данных, полученных в invitroисследованиях, не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися при помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными, полученными в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после внутривенного введения в дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч после внутривенного введения 2,7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.
Соотношение AUCметаболита к исходному веществу составляло 0,7 для трансдермальной терапевтической системы против 3.5 при применении капсул для приема внутрь, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения" через печень).
Выведение
Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон® не было выявлено изменений экспозиции ривастигмина, связанных с возрастом.
Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени
Изучение применения ТТС Экселон® у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Сmах примерно на 60% и AUCболее чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60-65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести но сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.
Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек
Изучение применения ТТС Экселон® у пациентов с нарушением функции почек нс проводилось. На основании популяционного анализа не было установлено явного влияния клиренса креатинина на равновесные концентрации ривастигмина или его метаболита в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Показания
-Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа.
-Тяжелая деменция альцгеймеровского типа
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбаната или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата.
Контактный аллергический дерматит в анамнезе, возникший на фоне применения препарата Экселон ТТС.
Возраст до 18 лет.
С осторожностью
Ривастигмин следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада).
Холинергическая стимуляция может приводить:
-к повышению секреции соляной кислоты в желудке, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или у пациентов, предрасположенных к этим состояниям;
-к развитию или обострению обструкции мочевыводящих путей и судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов, предрасположенных к этим состояниям.
Ривастигмин должен применяться с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.
Беременность и лактация
Беременность
В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту. Нет данных о способности ривастигмина проникать через гематоплацентарный барьер у человека. Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. В исследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительности гестационного периода. Безопасность применения препарата Экселон® при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись с молоком лактируюших животных. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин в грудное молоко, поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.
Фертильность
Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста.
Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства.
Побочные эффекты
Общая частота развития НЯ на фоне терапии ТТС Экселон®9,5/24 ч (50,5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 мг (63,3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46,0%).
Частота возникновения и степень выраженности НЯ, как правило, увеличиваются с повышением дозы, особенно непосредственно после изменения дозы. Если перерыв в применении препарата составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон® ТТС 4,6 мг/24 ч).
Наиболее частыми НЯ являлись кожные реакции в месте наклеивания (обычно эритема легкой и средней степени выраженности).
Следующие по частоте НЯ со стороны пищеварительной системы, тошнота (7,2%) и рвота (6,2%), отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23,1% и 17,0% соответственно (в группе плацебо те же показатели составляли 5,0% и 3,3%).
Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон® (все дозировки) оценивалась следующим образом: "очень часто" - ≥ 1/10, "часто" - ≥ 1/100, < 1/10, "нечасто" - ≥ 1/1000, < 1/100, "редко" ≥ 1/10000, < 1/1000, "очень редко" < 1/10000, отдельно представлены нежелательные реакции с точно не установленной частотой.
У пациентов со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон® ТТС, отмечались ниже перечисленные НЯ.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация.
Нарушения психики: часто - тревожность, депрессия, делирий, возбуждение, бессонница; нечасто - агрессия; частота неизвестна - беспокойство, галлюцинации, кошмарные сновидения.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, обморок, головокружение; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, психомоторная гиперактивность, сонливость; очень редко - экстрапирамидные нарушения; частота неизвестна - ухудшение симптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - брадикардия; частота неизвестна - тахикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, синдром слабости синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - повышение артериального давления.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто - язва желудка, желудочно-кишечные кровотечения (например, геморрагический дуоденит); частота неизвестна - панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, повышение биохимических показателей функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - гипергидроз; частота неизвестна - зуд, эритема, крапивница, образование волдырей, аллергический дерматит, распространенный аллергический дерматит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: часто - кожные реакции в месте наклеивания (эритема, зуд, отек, дерматит, раздражение и др.), повышенная утомляемость, астения, лихорадка, снижение массы тела; редко - случайные падения.
У пациентов с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон® ТТС 13,3 мг/24 ч, с частотой ≥ 5% отмечались нижеперечисленные НЯ.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита.
Нарушения психики: очень часто возбуждение; часто - бессонница, тревожность, депрессия, галлюцинации.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея.
Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: очень часто - эритема в месте наклеивания; часто - случайные падения, снижение массы тела.
В клиническом исследовании при применении препарата в дозах выше 13,3 мг/24 ч нижеуказанные НЯ отмечались чаще, чем в группах ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч и плацебо: бессонница, сердечная недостаточность (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих НЯ на фоне терапии ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.
Нижеперечисленные побочные реакции наблюдались только при лечении деменции капсулами или раствором Экселон® для приема внутрь и не были зарегистрированы в клинических исследованиях при применении ТТС Экселон®:
часто - недомогание, спутанность сознания, повышенное потоотделение;
редко - язва двенадцатиперстной кишки, стенокардия, инфаркт миокарда;
очень редко - желудочно-кишечное кровотечение;
Частота неизвестна - тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода.
Реакции в месте прикрепления ТТС Экселон® (раздражение кожи)
В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон® реакции в месте наклеивания ТТС в большинстве случаев были слабо или умеренно выражены. Прекращение лечения препаратом из-за развития реакции в месте прикрепления ТТС Экселон®отмечалось в ≤2,3% случаев, при этом у пациентов китайской и японской национальности частота прекращения лечения составляла 4,9% и 8,4% соответственно.
Оценка степени тяжести кожных реакций проводилась лечащим врачом с использованием специальной шкалы. В большинстве случаев раздражение кожи было легкой или средней степени тяжести. В клинических исследованиях препарата Экселон® ТТС тяжелое раздражение кожи отмечалось в ≤2,2% случаев, при этом в исследовании препарата Экселон® ТТС у пациентов японской национальности частота развития тяжелого раздражения кожи составляла ≤3,7%
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Форма выпуска/дозировка
Трансдермальная терапевтическая система, 13,3 мг/24 ч.Упаковка
По одной ТТС в пакет из многослойного ламината (бумага, покрытая пленкой из полиэтилентерефталата, алюминиевой фольгой и сополимером полиакрилнитрата).
По 7, 30 пакетов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002416