Флидарин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, на поперечном разрезе ядро белого цвета.

Противоопухолевый препарат, содержащий флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Исследования invitroпоказали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменений гематокрита являются дозозависимыми.

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация (С_mах) (20-30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 часа.

Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC), снижает Т_mах (время достижения максимальной концентрации) и С_max, не изменяет период полувыведения.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина, в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

Связь с белками плазмы крови незначительная.

Биодоступность составляет 50-65%.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При хронической почечной недостаточности клиренс 2-фтор-ара-А снижается.

-В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (в качестве терапии 1-ой линии). Терапия препаратом Флидарин® в качестве терапии 1-ой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binetили стадиях III/IVпо классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binetили стадиях I/IIпо классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.

-В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).

-Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

-Фолликулярные В-клеточные лимфомы.

-Лимфомы из клеток мантийной зоны.

-Нарушения функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

-Декомпенсированная гемолитическая анемия.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Повышенная чувствительность к флударабину и/или другим компонентам препарата.

-Детский возраст (эффективность и безопасность применения флударабина у детей не установлены).

Флидарин® должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным пациентам, особенно с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), с печеночной недостаточностью, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в. анамнезе, пациентам старше 75 лет.

Также с осторожностью Флидарин® следует назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу).

Препарат противопоказан для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие "очень часто" - > 10%; "часто" - > 1% и < 10%, "нечасто" - > 0,1% и < 1%, "редко" - > 0,01% и <0,1%, "очень редко" - < 0,01%, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия (могут развиться в результате лизиса опухоли).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - ажитация, судороги, кома; частота неизвестна - лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Нарушения со стороны сердца: редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; нечасто - легочная токсичность (включая одышку, легочный фиброз, пневмонит).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - стоматит, мукозиты; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; редко - рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - геморрагический цистит; нечасто - почечная недостаточность (может развиться в результате лизиса опухоли).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - присоединение вторичных/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусных инфекций, в т.ч. вызванных вирусом Herpeszoster и вирусом Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом, связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими препаратами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией); нечасто - синдром лизиса опухоли.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто - озноб, недомогание, отеки.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке.

По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.