Флударабин-ТЛ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) - водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро рефосфорилируется до 2-фтор-арабииофуранозиладенина (2-фтор-ара-А). Внутри клетки рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ) - основного метаболита. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Частично связывает РНК-полимеразу II и тормозит синтез белка (главным образом в S-фазе клеточного цикла). Активирует механизм фрагментации ДНК и апоптоз лимфоцитов (показано в исследованиях invitroна лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом).

Оказывает цитотоксическое, иммунодепрессивное действие, угнетает гемопоэз. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) исследовалась после внутривенного введения и виде болюсной инъекции, кратковременной инфузии, после длительной инфузии, а также после приема внутрь флударабина фосфата (2-фтор-ара-АМФ).

Между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов не было выявлено четкой корреляции, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина (в виде угнетения гемопоэза). Связь с белками плазмы крови - незначительная.

Всасывание

После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигаются через 1-2 ч и составляют примерно 20-30% от уровня, определяемого к концу внутри венной инфузии. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А в пределах 50-65% после однократного и повторного приема. После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (менее 10%) биодоступности (AUC), незначительное уменьшение максимальной концентрации в плазме (C_max) 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения максимальной концентрации (ТС_max) при этом период полувыведения терминальной фазы (Т_1/2) не изменился.

Распределение и метаболизм

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. 2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (XЛЛ) наблюдался в среднем к 4 ч после инфузии и характеризовался значительным колебанием от средней величины, составляющей примерно 20 мкМ. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках был также значительно выше, чем его максимальный уровень в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится преимущественно ночками, примерно 23% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса креатинина, поэтому пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), дозу следует снизить, вплоть до 50%, и таких пациентов следует тщательно наблюдать. Применение флударабина у пациентов с показателем клиренса креатинина менее 30 мл/мин противопоказано.

-В-клеточный хронический лимфолейкоз (в качестве терапии первой линии). Терапия лударабином в качестве терапии первой линии может быть намаза только у пациентов е прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binetили стадии III/IVпо классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binetили стадии I/IIно классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания;

-В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты);

- неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ);

- фолликулярные В-клеточные лимфомы;

- лимфомы из клеток мантийной зоны.

-Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;

- нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин;

- декомпенсированная гемолитическая анемия;

- беременность;

- период кормления грудью;

- детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).

Флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, пациентам с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопенией, анемией и/или гранулоцитопенией), иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам старте 75 лет (эффективность и безопасность не установлены), пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30-70 мл/мин), пациентам с печеночной недостаточностью, пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбации.

Флударабин противопоказан при беременности, его метаболиты проникают через плаценту и обладают тератогенными свойствами. Женщины детородного возраста, которым назначен флударабин, должны быть проинформированы об опасности для плода, особенно в первом триместре беременности.

Во время лечения, а также в течение 6 месяцев после ее окончания следует использовать контрацептивные препараты для предупреждения наступления беременности.

Флударабин и его метаболиты проникают в материнское молоко. Во избежание тяжелых нежелательных реакций на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.