Гертикад - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Порошок или пористая масса от белого до светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Растворитель для препарата Гертикад® (бактериостатическая вода для инъекций) - прозрачная, бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или с-еrВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.

Общая частота выявления HER2-пoлoжитeльнoгo статуса в ткани распространенного рака желудка при скрининге пациентов составила 15% ИГХ (метод иммуногистохимической реакции) 3+ и ИГХ2+ / FISH+ (метод гибридизации insitu) или 22,1% при применении более широкого определения ИГХЗ+ или FISH+.

Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, р105) может попадать ("слущиваться") в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 invivoи invitro. Invitroантитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

При неоадъювантной-адъювантной терапии у 7,1% пациентов, получавших препарат внутривенно, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно).

Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба при внутривенном введении.

Данные по иммуногенности при применении препарата трастузумаб для лечения рака желудка отсутствуют.

Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации препарата сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0,127 л/день у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ)) и 0,176 л/день у пациентов с распространенным раком желудка.

Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментген составили 8,81 мг/день для максимальной скорости выведения (V_max) и 8,92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен (К_m). Объем распределения в центральной камере составил 2,62 л у пациентов с РМЖ и 3,63 л у пациентов с распространенным раком желудка.

Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции препарата (5^й-95^й перцентили) и значения фармакокинетических параметров при клинически значимых концентрациях (максимальная концентрация (С_mах) и минимальная концентрация (С_min) у пациентов с РМЖ и распространенным раком желудка (РРЖ) при применении препарата еженедельно или каждые 3 недели представлены в таблицах 1 и 2 (в равновесном состоянии).

Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции в цикле 1 при внутривенном введении у пациентов с РМЖ и РРЖ (5^й-95^йперцентили)

*AUC- площадь под кривой “концентрация-время”

Таблица 2. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции в равновесном состоянии при внутривенном введении у пациентов с РМЖ и РРЖ (5^й-95^й перцентили)

Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после внутривенного введения оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере, у 95% пациентов концентрация трастузумаба в крови достигает значения <1 мкг/мл (что составляет около 3% от рассчитанной минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_min.ss) или выведению 97% препарата) через 7 месяцев.

Циркулирующий внеклеточный домен HER2 - рецептора (“слущивающийся” с клетки антиген)

Результат проведенного поискового анализа ковариант на основании информации только в подгруппе пациентов предполагает, что у пациентов с более высокой концентрацией “слущивающегося” с клетки антигена (HER2-ECDантигена) нелинейный клиренс происходил быстрее (более низкий показатель К_m) (Р<0,001). Наблюдалась корреляция между “слущивающимся” с клетки антигеном и активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (ACT); часть воздействия “слущивающегося” с клетки антигена на клиренс может объясняться активностью АЛТ/АСТ.

Данные об уровне циркулирующего внеклеточного домена HER-2-рецептора (“слущивающийся” с клетки антиген) в сыворотке пациентов с раком желудка отсутствует.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Пожилой возраст

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Почечная недостаточность

По данным популяционного фармакокинетического анализа почечная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры (клиренс) трастузумаба.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

-в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

-в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

-в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

-в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;

-в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

-в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

-в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией трастузумабом, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

-в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Повышенная чувствительность к трастузумабу, любому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, или белку мыши.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом.

Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IVфункциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/ циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, пожилой возраст.

Беременность

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гертикад® и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Гертикад®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей (см. также раздел "Противопоказания").

Неизвестно, влияет ли Гертикад® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Период грудного вскармливания

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Гертикад® (см. также раздел "Противопоказания").

При температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.