Герцептин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным до­меном рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тя­желых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или с-егВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства ре­цепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.

Общая частота выявления HER2- положительного статуса в ткани распространенного рака желудка при скрининге пациентов составила 15% ИГХ (метод иммуно-гистохимической реакции) 3+ и ИГХ2+ / FISH+ (метод гибридизации insitu) или 22.1% при применении бо­лее широкого определения ИГХЗ+ или FISH+. Амплификация гена HER2 приводит к ги­перэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает по­стоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, р 105) может попадать ("слущиваться") в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови. Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена ам­плификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемо­стью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гипер­экспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 invivoи invitro. Invitroантитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузу­маба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенностъ

При неоадъювантной-адъювантной терапии у 7.0% пациентов, получавших препарат внутривенно, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно).

Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба при внутривенном введении.

Данные по иммуногенности при применении препарата Герцептин® для лечения рака же­лудка отсутствуют.

Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим РМЖ (мРМЖ) и ранними стадиями РМЖ, а также у больных распространенным раком желудка. Специ­альных исследований по изучению межлекарственного взаимодействия не проводилось.

Рак молочной железы

При введении препарата в виде коротких внутривенных инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз в неделю фармакокинетика носила нелинейный характер. При увеличении дозы клиренс препарата снижался.

Период полувыведения

Период полувыведения составляет 28-38 дней, следовательно, период выведения после отмены препарата - до 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния

Равновесное состояние должно быть достигнуто примерно через 27 недель. При использовании популяционного фармакокинетического метода (двухкамерная мо­дель, модель-зависимый анализ) оценки данных исследований I фазы, II фазы и III фазы при метастатическом РМЖ медиана ожидаемой площади под кривой "концентрация- время"(AUC)в равновесном состоянии через 3 недели составила 1677 мг*сутки/л после введения 3 доз (2 мг/кг) еженедельно и 1793 мг*сутки/л при введении через 3 недели в до­зе 6 мг/кг. Рассчитанные медианы максимальной концентрации (С_mах) составили 104 мг/л и 189 мг/л, а минимальной концентрации(C_min)- 64.9 мг/л и 47.3 мг/л, соответственно. Средняя C_minв равновесном состоянии на день 21 цикла 18 (последнего цикла при про­должительности лечения 1 год) составила 68.9 мкг/мл, а С_mах- 225 мкг/мл у пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем в поддерживающей 6 мг/кг, через 3 недели, и были сравнимы с таковыми у больных с мРМЖ.

Клиренс

Типичный клиренс трастузумаба (для пациента с массой тела 68 кг) составил 0.241 л/сутки.

Объем распределения

Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) со­ставлял 3.02 л, в периферической (Vp) - 2.68 л для типичного пациента.

Циркулирующий внеклеточный домен HER2- рецептора ("слущивающийся" с клетки ан­тиген)

В сыворотке крови некоторых пациентов с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2- рецептора ("слущивающийся" с клетки ан­тиген). У 64% обследованных пациентов в исходных образцах сыворотки обнаружен "слущивающийся" с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациенты, имевшие высокий уровень концентрации "слущивающегося" с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую С_min. Однако у большинства пациентов с повышенным уровнем "слущивающегося" с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6 неделе. Значимой связи между исходным уровнем "слущивающегося" с клетки антигена и клини­ческим ответом не наблюдалось.

Распространенный рак желудка

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся нелинейный двух­камерный популяционный фармакокинетический метод с использованием данных иссле­дования III фазы.

Наблюдавшиеся уровни концентрации трастузумаба в сыворотке крови были ниже, таким образом, обнаружено, что общий клиренс препарата у пациентов с распространенным ра­ком желудка выше, чем у пациентов с РМЖ, получающих трастузумаб в той же дозе. Причина этого неизвестна.

При высоких концентрациях общий клиренс носит преимущественно линейный характер, а период полувыведения составляет около 26 дней.

Медиана предполагаемого показателя AUC(в равновесном состоянии в течение 3 недель­ного периода) составляет 1213 мг*сутки/л, медиана С_mах в равновесном состоянии - 132 мг/л, медиана C_min.- 27.6 мг/л.

Данные об уровне циркулирующего внеклеточного домена HER2- рецептора ("слущива­ющийся" с клетки антиген) в сыворотке пациентов с раком желудка отсутствуют.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациен­тов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Пожилой возраст

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

-в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

-в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

-в виде адьювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, заверше­ния химиотерапии (неоадъювантной или адьювантной) и лучевой терапии;

-в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адьювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

-в комбинации с адьювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

-в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адьювантной моноте­рапией препаратом Герцептин®, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опу­холевой гиперэкспрессией HER2:

- в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу ме­тастатической болезни.

Беременность

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и, как мини­мум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных спе­циальностей (см. также раздел "Противопоказания").

Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результа­ты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или нега­тивного влияния на плод.

Период грудного вскармливания

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин® (см. также раздел "Противопоказания").

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычис­лена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении пре­парата Герцептин® как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических ис­следованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония⁺, нейтропенический сеп­сис, цистит, Herpeszoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ри­нит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогресси- рование новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто - тромбоцитопения; неизвестно - гипопротромбинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; не­известно - анафилактические реакции⁺, анафилактический шок⁺.

Нарушения со стороны обмена веществ: часто - снижение массы тела, анорексия; неиз­вестно - гиперкалиемия.

Нарушения психики: часто - тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор¹, головокружение, голов­ные боли; часто - периферическая нейропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонли­вость, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоот­деление; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повы­шение артериального давления (АД)¹, нарушение сердечного ритма¹, сердцебиение¹, тре­петание (предсердий или желудочков)¹, снижение фракции выброса левого желудочка*,

"приливы"; часто - сердечная недостаточность (хроническая)⁺, суправентрикулярная тахиаритмия⁺¹, кардиомиопатия, артериальная гипотензия⁺¹ , вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "га­лопа".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - хрипы⁺¹, одышка⁺, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхи­альная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот⁺; ред­ко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз⁺, дыхательная недостаточность , инфиль­трация легких⁺, острый отек легких⁺, острый респираторный дистресс - синдром⁺, бронхоспазм⁺, гипоксия⁺, снижение насыщения гемоглобина кислородом⁺, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тош­нота, отек губ¹, боли в животе, диспепсия, запор; часто - панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печены и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - пече­ночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек ли­ца¹, алопеция, нарушение структуры ногтей; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипер­гидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, крапивница; неизвестно - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность¹, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевание почек; неиз­вестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточ­ность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молоч­ной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, муко- зит; часто - периферические отеки, недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.

⁺ - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исхо­дом.

¹ - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено.

* - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Дисфункция сердца

Хроническая сердечная недостаточность II-IVфункционального класса по NYHA(клас­сификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной ре­акцией при применении препарата Герцептин® и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших препарат Герцептин®, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм "галопа" или снижение фракции выброса левого желудочка. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно, симпто­матическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациен­тов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин®), и у пациентов, получавших таксаны и Герцептин® последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами (2.0%). Опыт использования препарата Герцептин® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении препарата Герцептин® в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IVфункционального класса по NYHAнаблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.89% па­циентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптом­ной дисфункции левого желудочка составила 6.35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения пока­зателя ФВЛЖ >50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфунк­ция левого желудочка была обратима в 83.1% случаев. Приблизительно 10% явлений, свя­ занных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин®.

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении препарата Герцептин® в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии паклитакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин® частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин® одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%-10%). В исследовании с проспективным монито­рингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших препарат Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получав­ших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфунк­цией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин®, испытывают инфузион­ные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию воз­никать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль.

Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин® совместно с хи­миотерапией или применялся в монотерапии.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицин­ских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузий препарата Герцептин®, такие реакции ассоциировались с летальным исходом. В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколь­ко выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии пре­паратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин® ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недоста­точность.