Герцептин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, белку мыши или любому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.

Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность применения препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных при применении препарата Герцептин® внутривенно не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин®.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин®, являются: дисфункция сердца, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (в частности, нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения при ранних стадиях РМЖ сопоставим с известным профилем безопасности для внутривенной лекарственной формы.

Некоторые нежелательные явления/реакции чаще развивались при использовании лекарственной формы для подкожного введения:

-Серьезные нежелательные явления (большинство из которых было связано с гос­питализацией или продлением госпитализации): 14.1% при внутривенной форме введения в сравнении с 21.5% при подкожной форме введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологи­ческих нарушений (0.7% против 1.7%).

-Инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при внутри­венной форме в сравнении с 3.0% при подкожной форме введения.

-Реакции, связанные с введением: 37.2% при внутривенной форме в сравнении с 47.8% при подкожной форме введения.

-Артериальная гипертензия: 4.7% для внутривенной формы в сравнении с 9.8 % для подкожной формы введения.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычис­лена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - пнев­мония⁺, нейтропенический сепсис, цистит, Herpeszoster, инфекции, грипп, синусит, ин­фекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожно-жировой клетчатки; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогресси- рование новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неизвестно - гипопро- тромбинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствителыюсти; не­известно - анафилактические реакции⁺, анафилактический шок⁺.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор¹, головокружение, голов­ные боли, парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто - перифериче­ская нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезо­отделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлия­ние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повы­шение артериального давления (АД)¹, нарушение сердечного ритма¹, сердцебиение¹, тре­петание (предсердий или желудочков)¹, снижение фракции выброса левого желудочка*,

"приливы"; часто - сердечная недостаточность (хроническая)⁺, суправентрикулярная

тахиаритмия⁺¹, кардиомиопатия, артериальная гипотензия⁺¹, вазодилатация; нечасто

кардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "га­лопа".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - хрипы⁺¹, одышка⁺, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхи­альная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот⁺; ред­ко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз⁺, дыхательная недостаточность⁺, инфиль­трация легких⁺, острый отек легких⁺, острый респираторный дистресс-синдром⁺, бронхоспазм⁺, гипоксия⁺, снижение насыщения гемоглобина кислородом⁺, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тош­нота, отек губ¹, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - пече­ночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек ли­ца¹, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; неизвестно - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность¹, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевание почек; неиз­вестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточ­ность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвест­но - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молоч­ной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, реакции, связанные с введением препарата, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.

⁺ - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исхо­дом.

¹ - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с реакциями на введение. Точное процентное количество не установлено.

* - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрацик- линов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Дисфункция сердца

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-IVфункционального класса по NYHA(классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин® и ассоциировалась с фатальным исхо­дом. У пациентов, получавших препарат Герцептин®, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм "галопа" или снижение фракции выброса левого желудочка. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в/в в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно симп­томатическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у паци­ентов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин®), и у пациентов, получавших таксаны и Герцептин® последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами (2.0%). Опыт использования препарата Герцептин® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении препарата Герцептин® в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IVфункционального класса по NYHAнаблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.89% па­циентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптом­ной дисфункции левого желудочка составила 6.35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения пока­зателя ФВЛЖ >50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфунк­ция левого желудочка была обратима в 83.1% случаев. Приблизительно 10% явлений, свя­занных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин®.

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении препарата Герцептин®в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии пакли гакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин®частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин® одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами /циклофосфамидом (7%-10%).

В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца, частота симптоматиче­ской ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших препараты Герцептин® и доцетаксел по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после по­лучения стандартной терапии ХСН.

Реакции, связанные с введением, и реакции гиперчувствительности

Реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль наблюдались при применении препарата Герцептин®.

Частота реакций на введение всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания,

методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин® совместно с хи­миотерапией или применялся в монотерапии.

При сравнении препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения с лекарственной формой для подкожного введения частота реакций, связанных с введени­ем, всех степеней тяжести составила 37.2% и 47.8%, соответственно. Среди тяжелых ре­акций наблюдались только явления 3 степени тяжести у 2.0% и 1.7% пациентов, соответ­ственно. Реакции 4 и 5 степени тяжести не зарегистрированы. Все тяжелые реакции при

применении препарата Герцептин®подкожно развивались на фоне совместного примене­ния химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная гиперчувстви­тельность. Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали покраснение, зуд, отек и сыпь в месте введения.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколь­ко выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии пре­паратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин®ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недоста­точность.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (>3 степени тяжести в соответствии с общими критериями

токсичности Национального института рака в США (NCIСТСАЕ) версия 3.0) составляет 5.0% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения по сравнению с 7.1% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного вве­дения.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации) составляет 4.4% при внутривенном применении препа­рата Герцептин® и 8.1% при подкожном. Разница между лекарственными формами наблюдалась в основном в рамках фазы адъювантной терапии (монотерапии) и в основ­ном за счет инфекций послеоперационных ран, хотя имелись различия и по частоте дру­гих инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Все явления разрешились в среднем в течение 13 дней при применении препарата Герцеп­тин® в лекарственной форме для внутривенного введения и в течение 17 дней при приме­нении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения.

Повышение артериального давления

Частота повышения артериального давления на фоне применения препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в два раза выше по сравнению с применением в лекарственной форме для внутривенного введения (4.7% по сравнению с 9.8%). При этом доля пациентов с тяжелыми явлениями (NCIСТСАЕ >3 степени) больше среди пациентов, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения (2.0%) по сравнению с <1% в группе пациентов, получавших препарат в лекар­ственной форме для внутривенного введения. Все пациенты, сообщившие о тяжелой арте­риальной гипертензии, кроме одного, имели артериальную гипертензию в анамнезе до включения в исследование. Развитие тяжелых нежелательных явлений повышения арте­риального давления возможно как в день инъекции, так и в последующие дни.­