Итразол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета. Содержимое капсул - сферические микрогранулы от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

Итраконазол - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Итраконазол ингибирует биосинтез эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект итраконазола.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

- дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

- дрожжеподобными грибами (Candida spp., в том числе C. albicans, С. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis - являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являютсяZygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значение максимальной концентрации (С_max) итраконазола и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) при многократном приеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме крови (C_ssmax) составляет около 2 мкг/мл при применении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов при однократном приеме и 34-42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизма в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация неизмененного итраконазола в плазме крови достигается в течение 2-5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола после приема внутрь составляет около 55%. Максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание

Всасывание итраконазола снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола).

Распределение

Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения более 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови; тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях invitro, изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрация гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза превышает концентрацию итраконазола.

Bыведение

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов почками (35%) и через кишечник (54%). На основании результатов изучения фармакокинетики ¹⁴С-меченого итраконазола после перорального приема выведение неизменного итраконазола через кишечник варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола их этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола С_max была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов у здоровых добровольцев. Средняя AUCбыла аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

Данные о применении итраконазола внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин/1,73м², AUCбыла несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола.

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек ограничены. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Пациенты детского возраста

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в форме капсул, раствора дли приема внутрь и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы итраконазола в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до 12 5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме итраконазола в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменные концентрации были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUCитраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения итраконазола, С_max и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.

Грибковые инфекции, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями:

- поражение кожи и слизистых оболочек:

• вульвовагинальный кандидоз;
• разноцветный лишай;
• дерматомикозы;
• кандидоз слизистой оболочки полости рта;
• грибковый кератит;

- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;

- системные микозы:

• системный аспергиллез и кандидоз;
• криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы итраконазол должен применяться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы или неэффективны;
• гистоплазмоз;
• бластомикоз;
• споротрихоз;
• паракокцидиоидомикоз;
• прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

- Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;

-одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), таких как:

• левацетилметадон, метадон;
• дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
• телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;
• тикагрелор;
• галофантрин;
• астемизол, мизоластин, терфенадин;
• алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
• иринотекан;
• луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
• бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
• ивабрадин, ранолазин;
• эплеренон;
• цизаприд, домперидон;
• ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
• фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
• колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек;

-хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций; см. раздел "Особые указания");

-непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-детский возраст до 3 лет;

-беременность и грудное вскармливание.

- Цирроз печени;

-тяжелые нарушения функции печени и почек:

-повышенная чувствительность к другим азолам;

-при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые могут увеличивать или снижать концентрацию итраконазола в плазме крови или при одновременном применении с препаратами, концентрация которых в плазме крови может изменяться (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-у пожилых пациентов;

-у детей старше 3 лет (см. также раздел "Особые указания").

Беременность

Препарат Итразол® противопоказан при беременности.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Итразол®, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Период грудного вскармливания

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто >1/10;

часто от > 1/100 до < 1/10;

нечасто от >1/1000 до < 1/100;

редко от >1/10000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность итраконазола в лекарственной форме капсулы изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли итраконазол в лекарственной форме капсулы, после чего была проведена оценка безопасности лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто - ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:

редко - лейкопения;

частота неизвестна - нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головная боль;

редко - гипестезия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

редко - звон в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - боль в животе, тошнота;

нечасто - диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота;

редко - дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

нечасто - сыпь, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко - поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто - нарушение менструального цикла;

редко - эректильная дисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

редко - отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для внутривенного введения, зарегистрированных в клинических исследованиях (за исключением побочных реакций, относящихся к категории "воспаления в месте инъекции", поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы "раствор для внутривенного введения").

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ:гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия. гипомагниемия.

Нарушения психики:спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:периферическая нейропатия, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:желудочно-кишечные расстройства.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:гепатит, желтуха, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность итраконазола в лекарственной форме капсулы оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования, 9 открытых исследований, и 1 исследование имело открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет.

В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница.

Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препаратов итраконазола после регистрации.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Нарушения метаболизма:

очень редко - гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень редко - тремор.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень редко - нечеткое зрение, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

очень редко - стойкая или временная потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень редко - хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень редко - тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований:

очень редко - повышение активности креатинфосфокиназы крови.