Лекарственная форма
раствор для приема внутрьСостав
В 1 мл:
активное вещество: итраконазол, 10 мг;
вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс 400 мг, хлористоводородная кислота концентрированная 3,76 мкл, пропиленгликоль 100 мкл, натрия гидроксид до pH 1,7-1,9, натрия сахаринат 0,6 мг, сорбитол раствор 70% 190 мкл, ароматизатор Вишневый-1 0,25 мг, ароматизатор Вишневый-2 0,5 мг, ароматизатор Карамельный 0,2 мг, вода очищенная до 1,0 мл.
Описание
Желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средствоФармакодинамика
ОРУНГАЛ® - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
-дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
-дрожжеподобнымигрибамиидрожжами(Candida spp., в том числе С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаяH. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffeiимногимидругими.
Candida krusei, Candida glabrataиCandida tropicalisявляютсянаименеечувствительнымикдействиюитраконазолавидамиCandida.Основнымитипамигрибов, развитиекоторыхнеподавляетсяитраконазолом, являютсяZygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp.иAbsidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp.иScopulariopsis spp.
Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов.
Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp.к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates,устойчивых к итраконазолу.
Фармакокинетика
Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов при однократном приеме и 34-42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после приема раствора внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови итраконазола достигается в течение 2,5 часов после приема натощак раствора для приема внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей - около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.
Экспозиция итраконазола была выше при приеме итраконазола в виде раствора для приема внутрь по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде капсул.
Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола - гидроксиитраконазола - связывание с белками составляет 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два-три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro,итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitroобладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.
Выведение
Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% - с калом. Почечная экскреция исходного вещества и его активного метаболита составляет менее 1% дозы, введенной внутривенно. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом.
Поскольку перераспределение итраконазола из кератиновых тканей является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей, связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя Сmах (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37±17 часов по сравнению с 16±5 часов) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее общее системное воздействие итраконазола, (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.
Нарушение функции почек
Данные, касающиеся использования итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек, ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола (Тmах, Сmах и АUС0-8ч).
После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) был схож с таковым у здоровых добровольцев (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было ниже у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40% соответственно по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.
Отсутствуют данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети
Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приема варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUCитраконазола и его общего клиренса, в то время как в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Сmах и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.
Гидроксипропилбетадекс
Биодоступность гидроксипропилбетадекса, применяемого в качестве растворителя итраконазола в растворе для приема внутрь, в среднем ниже на 0,5%, чем при приеме только гидроксипропилбетадекса. Низкая биодоступность гидроксипропилбетадекса не зависит от приема пищи и кратности приема.
Показания
-Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
-профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).
Противопоказания
Противопоказания:- Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам.
-Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
-Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), таких как:
-Клинически выраженная желудочковая дисфункция: застойная сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел "Особые указания").
-Беременность, за исключением угрожающих жизни случаев, и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
С осторожностью
- При печеночной недостаточности;
-при циррозе печени;
-при хронической почечной недостаточности;
-при острой сердечной недостаточности;
-при гиперчувствительности к другим азолам;
-у детей и пожилых пациентов (см. также раздел "Особые указания").
Беременность и лактация
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.
В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.
Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено.
Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Грудное вскармливание
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим препарат Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные эффекты
Побочные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100, <1/10)
Нечасто (≥1/1000, <1/100)
Редко (≥1/10000, <1/1000)
Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи
Частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь, изучалась в клинических исследованиях с участием 889 пациентов, участвовавших в 6 двойных слепых и 4 открытых клинических исследованиях. Каждый из 889 пациентов хотя бы один раз принял препарат Орунгал®, раствор для приема внутрь, после чего была проведена оценка безопасности лечения.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:
Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ:
Нечасто: гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, головокружение;
Нечасто: периферическая нейропатия, парестезия, гиперестезия;
Частота неизвестна: гипестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:
Нечасто: звон в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия, диспепсия;
Нечасто: запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Часто: сыпь;
Нечасто: зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез:
Нечасто: нарушение менструального цикла.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения:
Часто: гипертермия;
Нечасто: отечный синдром.
Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Орунгал® в форме капсул и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории “воспаления в месте инъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы "раствор для внутривенного введения").
Инфекционные заболевания: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: левожелудочковая недостаточность, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: эритематозная сыпь, гипергидроз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, поллакиурия, недержание мочи.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез: эректильная дисфункция.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.
Влияние на лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.
Дети
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь, оценивалась в пяти открытых клинических исследованиях с участием 250 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет.
В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: рвота, гипертермия, диарея, мукозит, сыпь, боль в животе, тошнота, повышение артериального давления, кашель. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде1
Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препарата Орунгал® после регистрации.
Со стороны иммунной системы:
Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ:
Очень редко: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень редко: тремор.
Со стороны органа зрения:
Очень редко: нарушения зрения, включая нечеткое зрение и диплопию.
Со стороны органа слуха и равновесия:
Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень редко: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень редко: панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фотосенсибилизация;
Влияние на лабораторные показатели:
Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови
1 данные получены на основании спонтанных сообщений
Форма выпуска/дозировка
Раствор для приема внутрь, 10 мг/мл.Упаковка
По 150 мл раствора во флакон темного стекла, с навинчивающейся крышкой с механизмом защиты от случайного открывания детьми.
1 флакон в комплекте с мерной чашкой на 10 мл в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N011706/01