Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.Состав
Каждая таблетка содержит:
Первый слой:
активные вещества: лопинавир - 200 мг, ритонавир - 50 мг.
Вспомогательные вещества: коповидон К 28 - 853,8 мг; сорбитана лаурат - 83,9 мг; кремния диоксид коллоидный - 12,00 мг;
второй слой: натрия стеарилфумарат - 12,3 мг; кремния диоксид коллоидный - 8,0 мг; пленочное покрытие: краситель опадрай красный - 22,0 мг (гипромеллоза 6 тРа - 58,26%; титана диоксид - 10,32%; макрогол 400 -9,03%; гипролоза - 5,78%; гипромеллоза 15 тРа - 5,78%; тальк - 4,11%; кремния диоксид коллоидный - 0,15%; макрогол 3350 - 1,62%; краситель железа оксид Е172 - 4,80%; полисорбат 80 - 0,15%).
Описание
Красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне выдавлены символы "Ə" и "AL".
Фармакотерапевтическая группа
противовирусное [ВИЧ] средствоАТХ
J.05.A.R.10 Лопинавир + Ритонавир
J.05.A.R Комбинации противовирусных препаратов, активных в отношении ВИЧ
Фармакодинамика
Препарат Калетра® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра®.
Препарат Калетра®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производится по технологии MELTREX с использованием вспомогательного вещества коповидон К28 (от 65 до 75 вес %). Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Он ингибирует опосредованный изоферментом CYP3Aметаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.
Резистентность
Развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в том числе ингибиторы протеазы ВИЧ.
В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.
Во II фазе клинических исследований препарата Калетра® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ > 400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра®; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра®. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазы ВИЧ было проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии в рамках двух исследований фазы II и одного исследования фазы III. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию препаратом Калетра®, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitroв период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54Vи M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50Vи V32Iв комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение IC50 (HalfMaximalInhibitoryConcentration - концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) в 4,3 раза в сравнении с изолятами на исходном уровне (от 6,2 до 43 раз в сравнении с вирусом "дикого" типа).
Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitroпротив 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазы ВИЧ. Со сниженной чувствительностью к лопинавиру in vitroбыли связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I. M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V иL90M. Средняя ЕС50 (Effectiveconcentrationforinhibitionof 50% ofisolates- концентрация, вызывающая 50% подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов) лопинавира против изолятов, содержащих 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0.8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ЕС50 против ВИЧ "дикого" типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали, в среднем, 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ и в настоящее время проходящих лечение препаратом Калетра®, были выявлены мутации V32Iи I47A, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходящих курс лечения препаратом Калетра®, были выявлены мутации I47Aи L76V.
Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.
Противовирусная активность лекарственного средства Калетра® у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы ВИЧ: было проведено изучение клинической релевантности снижения in vitroчувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию препаратом Калетра® в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ. ЕС50 лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6-96 раз выше, чем ЕС50 против ВИЧ "дикого" типа. После терапии препаратами Калетра®, Эфавиренз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы продолжительностью 48 недель плазменная концентрация ВИЧ РНК < 400 копий/мл наблюдалась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз. 10-40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0-5, 6-7 и 8-10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавиру in vitro.Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение препаратами Калетра® и Эфавиренз, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью препарата Эфавиренз, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение препаратом Калетра®.
Перекрестная резистентность
Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более перечисленных аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ. (L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F.147V, 82A/C/F/S/T).
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру invitroизучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС50 для вируса "дикого" типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в < 10 раз, 10-40 раз и >40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была < 50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Однако, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.
Дети
Исследование М98-940 представляет собой открытое исследование жидкой лекарственной формы препарата Калетра® у 100 детей, ранее проходивших (56%) и не проходивших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: 230 мг лопинавира/57,5 мг ритонавира/м2 либо 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира/м2. Ранее нелеченные пациенты дополнительно получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ранее леченные пациенты получали невирапин в комбинации с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Через 3 недели в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75/м“. Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм3, а средняя плазменная концентрация ВИЧ-1 РНК на исходном уровне составила 4.7 (десятичный логарифм) копий/мл.
Таблица 1
Исходы на неделе 48: исследование М98-940
Пациенты, ранее не проходившие антиретровирусную терапию (N=44)
Пациенты, ранее проходившие антиретровирусную терапию (N=56)
ВИЧ РНК < 400 копий/мл
84%
75%
Среднее увеличение содержания CD4+ Т-клеток по сравнению с исходным уровнем (кл/мм3)
404
284
KONCERT/PENTA18 представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавира/ритонавира в форме таблеток 100 мг/25 мг (расчет по массе тела) 2 раза в сутки и 1 раза в сутки, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (n=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела >15 кг, проходящие кАРТ (включавшую лопинавир/ритонавир), с содержанием ВИЧ-1 РНК <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, способные принимать таблетки. На 24 неделе эффективность и безопасность схемы приема лопинавира/ритонавира в форме таблеток 100 мг/25 мг 2 р/сут (n=87) в педиатрической популяции были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения лопинавира/ритонавира 2 р/сут у взрослых и детей. Процентное отношение пациентов с содержанием ВИЧ-1 РНК <50 копий/мл на неделе 24 было ниже в педиатрической популяции, получавшей комбинацию лопинавир/ритонавир (таблетки) 1 р/сут (88,2%), чем у популяции пациентов, получавших лекарственные средства 2 р/сут (96,6 %, р=0,040), в основном, за счет снижения комплаентности в группе со схемой лечения 1 р/сут. Результаты показывают эффективность схемы приема лекарственных средств 2 р/сут, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров.
Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира invitroпримерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
Всасывание
У ВИЧ-положительных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Сmах) составляла 9,8 ± 3,7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 часа после приема. Средняя равновесная концентрация (утром перед приемом очередной дозы) составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация - 5,5 ± 2,7 мкг/мл. AUC(площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время") лопинавира в течение 12 часов составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг * ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.
Влияние пищи на всасывание препарата
При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUCи Сmах значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUCувеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26,9% и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. Сmах увеличивается на 17,6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Сmах. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.
Распределение
В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98-99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако, он обладает большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.
Метаболизм
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор изофермента CYP3Aи препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентраций лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10-16 дней.
Выведение
После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10,4 ± 2,3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82,6 ± 2,5% лопинавира обнаруживается в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После многократного приема менее, чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.
Применение один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель максимальная концентрация лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11,8 ±3,7 мкг/мл. Средняя равновесная концентрация (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3,2 ± 2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования - 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUCлопинавира в течение суток равнялась в среднем 154,1 ±61,4 мкг - ч/мл.
Особые группы
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.
Нарушение функции печени
Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести отмечено повышение AUCи Сmах лопинавира на 30% и 20% соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени.
Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09% и 99,31% соответственно).
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Беременность и послеродовой период
Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUCи Сmах лопинавира у беременных женщин в третьем триместре беременности по сравнению со вторым триместром беременности.
Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих лопинавир/ритонавир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100 мг два раза в день, представлены в таблице ниже:
Средние фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин:
Фармакокинетический параметр | 2-ой триместр n= 171 | 3-ий триместр n=23 | Послеродовой период n=172 |
AUC0-12(мкг - ч/мл) | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
Сmax | 7,9 (21,1) | 7,5(18.7) | 9,8 (24,3) |
Сpredose3(мкг/мл) | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
1- n= 18 ДЛЯ Сmах 2 - n =16 ДЛЯ Cpredose* 3 - концентрация препарата (в сыворотке крови) непосредственно перед применением очередной дозы. |
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.Противопоказания
Противопоказания:- Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.
-Тяжелая печеночная недостаточность.
-Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СYР3А. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин.
-Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром.
-Одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра® с рифампицином.
-Одновременное применение препарата Калетра® и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
-Детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме "раствор для приема внутрь").
-Применение препарата Калетра* один раз в день у детей до 18 лет.
-Применение препарата Калетра® один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.
-Применение препарата Калетра® один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.
-Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).
-Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у беременных женщин.
С осторожностью
-Вирусный гепатит В и С.
-Цирроз печени.
-Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.
-Повышение активности "печеночных" ферментов.
-Панкреатит.
-Гемофилия А и В.
- Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
-Пожилой возраст (старше 65 лет).
-Пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR(такие как верапамил или атазанавир).
-Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафилом.
-Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
-Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT.
-Одновременное применение с бедаквилином, тразодоном.
Беременность и лактация
Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка.
Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные эффекты
Взрослые
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.
Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10, часто ≥1/100, но <1/10, нечасто ≥1/1000, но <1/100).
Со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек.
Нечасто: синдром восстановления иммунитета.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени.
Нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Неизвестно: желтуха.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность.
Нечасто: агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: артериальная гипертензия.
Нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.
Неизвестно: удлинение PRинтервала.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.
Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц.
Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы
Часто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет.
Нечасто: повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.
Неизвестно: инсулинорезистентность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: почечная недостаточность.
Нечасто: гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы
Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы крови и кроветворных органов
Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств
Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции
Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей.
Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.
Общие
Часто: слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.
Описание отдельных нежелательных реакций
Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими глюкокортикостероидами, метаболизируемыми с участием цитохрома Р450 3А (например, будесонид).
При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности креатинфосфокиназы, миалгия. миозит и, в редких случаях, рабдомиолиз.
При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение ("горб буйвола").
При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность. гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале кАРТ может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако период развития таких нарушений варьируется и может составлять несколько месяцев.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной кАРТ. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.
Дети
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых.
Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.
Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.
При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформ ной экссудативной эритемы и брадиаритмии.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг + 50 мг.Упаковка
120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимся колпачком.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
При температуре от 15 °С до 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛСР-000539/08Дата регистрации
11.02.2008 / 24.10.2013Дата окончания действия
БессрочныйДата обновления информации
17.07.2016