Калетра - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, светло-желтого или желтого цвета раствор.

Механизм действия

Препарат Калетра® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и тем самым обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3Aметаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены invitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов invitro.

В клиническом исследовании в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавиру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра^® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ > 400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра® 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ непосредственно до начала терапии препаратом Калетра®. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ. Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V. Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру invitroизучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса "дикого" типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥ 40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ составляла ≤ 50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Всасывание

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме крови у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали средние равновесные концентрации ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме крови составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира invitroпримерно в 10 раз ниже ЕС50 ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUCи С_mах лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином (АКЕ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКЕ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях invitroпоказано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ±2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м² два раза в день и 230/57,5 мг/м² два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, С_mах, и C_minлопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ± 31,1 мкг-ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг-ч/мл, 10,0 ±3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно, после применения 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином (n=12). Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению С_mах по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09% по сравнению с 99,31%, соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. раздел "Противопоказания").

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир invitroингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме крови, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел "Противопоказания").

В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир invivoиндуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей от 6 месяцев в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

-Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

-Тяжелая печеночная недостаточность.

-Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота, амиодарон, кветиапин.

-Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

-Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).

-Одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра® с рифампицином.

-Одновременное применение препарата Калетра® и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),

-Детский возраст до 6 месяцев.

-Применение препарата Калетра® один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

-Применение препарата Калетра® один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

-Применение препарата Калетра® один раз в день у пациентов с более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

-Вирусный гепатит В и С.

-Цирроз печени.

-Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести.

-Повышение активности "печеночных" ферментов.

-Почечная недостаточность.

-Панкреатит.

-Гемофилия А и В.

-Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

-Беременность.

-Алкоголизм.

-Эпилепсия.

-Черепно-мозговая травма.

-Заболевания головного мозга.

-Детский возраст (до 18 лет).

-Пожилой возраст (старше 65 лет).

-Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR(такие как верапамил или атазанавир).

-Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, например, силденафилом (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафилом.

-Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

-Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT.

-Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Беременность

При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

При необходимости применения препарата Калетра® грудное вскармливание необходимо прекратить.

Взрослые:

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100, но < 1/10, нечасто ≥ 1/1000, но < 1/100).

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек.

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота.

Нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвенная болезнь желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), гепатомегалия, холангит, стеатоз печени.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение.

Нечасто: агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения психики

Часто: тревожность.

Нечасто: необычные сновидения, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, липодистрофия, в том числе истощение подкожной жировой клетчатки в области лица, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд.

Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц.

Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет.

Нечасто: повышение массы тела, лактат-ацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность.

Нечасто: гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы

Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств

Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей.

Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие

Часто: слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей:увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.

Пострегистрационный опыт применения

Дети:

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или снижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы, брадиаритмии и реакций гиперчувствительности (характеризующиеся лихорадкой, сыпью и желтухой).

60 мл раствора в полиэтилентерефталатном пластиковом флаконе с навинчивающимся полипропиленовым колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию флакона детьми.

По 5 флаконов и 5 дозаторов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.